Desarrollo de un modelo murino derivado de cáncer humano de pulmón de célula no pequeña : respuesta a inmunoterapia y a ejercicio físico
2018
La inmunoterapia basada en el bloqueo de immune checkpoints en cancer de pulmon no celula
pequena (CPNCP) ha supuesto un extraordinario avance en la supervivencia de estos pacientes,
y sin embargo los mecanismos de accion no son del todo conocidos. Asi mismo, tambien se desconoce
en muchos aspectos el porque de la heterogeneidad en las respuestas a estas terapias. Por
otro lado, se sabe que el ejercicio en pacientes de cancer ofrece un beneficio en cuanto a su calidad
de vida y reduccion de los efectos secundarios del tratamiento. Sin embargo, no hay precedentes
de trabajos pre-clinicos ni clinicos que estudien los efectos conjuntos de la inmunoterapia del
cancer y el ejercicio. Por ello, en esta tesis basada en un modelo Patient-derived xenograft (PDX)
de injertos subcutaneos se ha estudiado fundamentalmente la accion del anticuerpo monoclonal
anti-PD-1 en ausencia de linfocitos T, asi como el posible efecto del ejercicio en este modelo de
cancer de pulmon y su asociacion con anti-PD-1.
Las l´ineas de PDXs generadas en ratones NOD-SCID gamma, manten´ian las caracter´isticas
histopatol´ogicas de los tumores de los pacientes donantes y fueron v´alidas para ensayos de sensibilidad
a distintos f´armacos incluidos inhibidores de PD-1 o de CTLA-4. Adem´as, se comprobo
la validez de los modelos PDXs para la monitorizaci´on por digital PCR (dPCR) de la progresion
tumoral y la respuesta a quimioterapias como cisplatino, a trav´es del an´alisis de los niveles de
ctDNA mutado mediante biopsia l´iquida. Paradojicamente, dos de las l´ineas de ratones PDXs de
CPNCP respondieron significativamente a la administraci´on de anti-PD-1, aun cuando en los injertos
no se detectaron celulas alguna de linaje linfoide. Observ´andose respuestas parciales de m´as
del 80% de regresi´on y en ocasiones respuestas de tipo pseudoprogresi´on (con aumento del volumen
tumoral al tiempo que un incremento de la extensi´on de las ´areas necr´oticas), ya descritas en
pacientes humanos que reciben estas terapias.
Hemos visto que un programa de ejercicio, intenso consistente en entrenamiento aerobico y
de fuerza durante ocho semanas, consigue mejorar el estado f´isico de todos los ratones que lo
realizan. Cuando es el ejercicio la unica intervenci´on en el modelo PDX de CPNCP, se consigue
reducir la tasa de crecimiento tumoral, mientras que cuando se combina con terapia anti-PD-1, la
regresion solo se evidencia por aumento de la extension de las areas necroticas intratumorales y
un aumento de la expresion de Vegf-a.
La repuesta a anti-PD-1 en este modelo PDX de CPNCP se ha visto asociada a una movilizaci
´on de leucocitos polimorfonucleares (PMNs) murinos, mayoritariamente neutrofilos y una posible
reaccion inflamatoria local. En estas circunstancias en ausencia de linfocitos, los neutrofilos
pueden comportarse como celulas efectoras adquiriendo capacidades citotoxicas, principalmente
por interaccion con el propio anticuerpo PD-1, resultando la extension de las areas necroticas y
una regresion tumoral importante.
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