Stratégies de docking-scoring assistées par analyse de données : application au criblage virtuel des cibles thérapeutiques COX-2 et PPAR gamma

Le criblage virtuel est une technique permettant d’extraire, d’une chimiotheque donnee, des produits actifs ou affin pour une cible ou un profil pharmacologique donne. Nous avons developpe une methodologie impliquant les donnees tridimensionnelles des proteines COX2 et PPARγ. Tout d’abord, nous avons compare les differentes structures entre elles mais egalement les fonctions de scoring utilisees pour predire l’affinite de molecules pour ces cibles. Par ailleurs, nous avons etudie des methodes de consensus et d’analyse de donnees multivariee pour interpreter les fonctions de scoring. De plus, l’incorporation de techniques originales au protocole de docking-scoring a ete testee. Plus precisement, un modele pharmacophore, agissant comme filtre de composes indesirables, a ete evalue pour diminuer les temps de calcul mais egalement pour ameliorer le choix de la premiere pose. Par ailleurs, le couplage de la dynamique moleculaire, en amont du docking, nous a permis de prendre en compte la flexibilite du site actif. Nous avons montre l’utilite d’une telle strategie pour ameliorer les predictions. Enfin, nous avons applique les methodes de consensus et d’analyse de donnees multivariees (normalement employees pour les fonctions de scoring) aux donnees provenant des conformeres issus de la dynamique moleculaire.