Étude du déterminisme des pneumopathies interstitielles diffuses associées à la polyarthrite rhumatoïde : facteurs de susceptibilité génétiques et environnementaux

La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est une manifestation extra-articulaire severe de la polyarthrite rhumatoide (PR) associee a une surmortalite importante. Pres de 10% des patients atteints de PR vont developper une forme clinique avec presence de symptomes respiratoires mais la realisation d’un scanner thoracique de haute definition peut mettre en evidence des anomalies interstitielles chez 30 a 58% des patients. Plusieurs facteurs de risque ont ete associes a la PR-PID tels que le sexe masculin, l’âge, le tabagisme ou l’activite de la PR. L’impact des traitements specifiques de la PR comme le methotrexate (MTX) ou les anti-TNF sur la survenue d’une PID reste actuellement debattu.La PR-PID partage avec la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) plusieurs caracteristiques communes telles que l’aspect de pneumopathie interstitielle commune (PIC), certains facteurs de risque (le sexe masculin, l’âge, le tabagisme…) ainsi qu’une forte morbi-mortalite. Ces points communs laissent suspecter des mecanismes physiopathogeniques ainsi que des facteurs de risques genetiques communs entre PR-PID et FPI.L’objectif de cette these etait 1) d’identifier des facteurs de risque genetiques associes a la PR-PID par une approche gene-candidat, 2) d’etudier l’impact d’une exposition par MTX sur la survenue d’une PID au cours de la PR.Par l’analyse de donnees du sequencage d’exome de 101 patients atteints de PR-PID et de 1010 temoins, nous avons mis en evidence dans la population PR-PID un exces de mutations au sein de genes precedemment lies a des formes familiales de fibrose pulmonaires : TERT, RTEL1, PARN et SFTPC (OR = 3,17 ; IC95% : 1,53 – 6,12 ; P = 9,45x10-4). Dans une deuxieme etude genetique d’association cas-temoins internationale incluant 620 patients PR-PID, 614 patients PR sans PID et 5448 temoins, nous avons identifie une forte association entre le facteur de risque genetique principal de la FPI, MUC5B rs35705950, et la PR-PID (ORaj = 3,1 ; IC95% : 1,8 – 5,4 ; P = 7,4x10-5). Cette association etait restreinte au sous-phenotype de PIC.Dans une troisieme etude retrospective d’association cas-temoins internationale incluant 410 patients PR-PID et 673 patients PR sans PID, nous avons identifie une association inverse entre exposition au MTX et survenue d’une PID au cours de la PR (OR = 0,43 ; IC95% : 0,26 – 0,69 ; P = 0,0006). Cette association etait observee quel que soit le type de PID (PIC ou autre). Enfin, au sein des patients PR-PID, l’exposition au MTX etait associe a un delai de detection de la PID (difference de 3,6 ans apres ajustement, P < 0,001).Nos deux premiers travaux ont confirme l’existence d’une architecture genetique commune a la FPI et la PR-PID, notamment chez les patients presentant une PIC. Ces resultats soutiennent l’evaluation dans la PR-PID des traitements specifiques a la FPI. Dans notre troisieme etude, le MTX n’etait pas un facteur de risque de survenue d’une PID au cours de la PR.En conclusion, La PR-PID est une maladie complexe multifactorielle constituee de multiples facteurs de risques genetiques et environnementaux. Une meilleure comprehension des mecanismes impliques dans le developpement d’une PR-PID permettra une meilleure identification des patients a risque ainsi que l’etablissement de strategies therapeutiques adaptees.