Characterization of simple and complex genomic structural variation : a study of human populations and leukaemia

En los ultimos diez anos, las mejoras en tecnicas moleculares y la aparicion de una nueva generacion de tecnicas de secuenciacion han revelado que existe una gran cantidad de variacion estructural (SV, en ingles) en el genoma humano. En consecuencia, ha habido un aumento significativo del interes por parte de la comunidad cientifica para entender el papel que la SV juega en enfermedades como el cancer, o en la determinacion de caracteristicas fenotipicas en la poblacion general. El objetivo de esta tesis ha sido profundizar en la caracterizacion y la importancia funcional de la SV, analizando diferentes metodos para su deteccion y su impacto biologico en dos contextos especificos. En primer lugar, hemos analizado la presencia de variantes en nombre de copia en diferentes poblaciones humanas mediante una tecnica de microarray y, a traves de la validacion de una de las regiones encontradas, hemos podido confirmar la fiabilidad de esta tecnica para la deteccion de este tipo de SV. En segundo lugar, a traves del proyecto del genoma de la leucemia linfatica cronica (LLC), hemos caracterizado variantes estructurales en pacientes con LLC mediante la secuenciacion completa del genoma. Para obtener un analisis lo mas exhaustivo posible de la SV en genomas de cancer, hemos desarrollado una herramienta computacional capaz de caracterizar y definir todas las formas posibles de SV utilizando datos de secuenciacion. Con esta herramienta hemos podido detectar, por un lado, algunas variantes nuevas en LLC y, por otro lado, un alto nivel de complejidad genomica en algunos pacientes. A partir de este ultimo caso, hemos hecho una evaluacion del impacto fenotipico de un patron complejo de SV en la progresion de la LLC, lo cual nos ha permitido determinar la importancia de analizar el cancer como un proceso dinamico sometido a cambios evolutivos a lo largo del tiempo.