Identification de gènes candidats par séquençage d’exome dans l’obésité syndromique

Introduction et but de l’etude Les obesites syndromiques sont des modeles d’obesite severe a debut precoce, associee a une atteinte multiviscerale (retard mental, dysmorphie, atteintes neurosensorielles et/ou endocriniennes). A ce jour, tous les genes impliques ne sont pas connus dans ces formes rares. Le but de notre etude etait d’identifier de nouveaux genes responsables de formes extremes d’obesite associees a une deficience intellectuelle, a l’aide de la technique de sequencage d’exome. Materiel et methodes Un sequencage d’exome a ete realise chez huit trios comprenant huit sujets avec obesite severe a debut precoce et retard mental, et leurs deux parents sains. Puis le genotypage d’un variant selectionne a ete mene chez 43 autres sujets atteints d’obesite syndromique, 178 enfants ayant une obesite commune et 195 sujets temoins non obeses. Une etude d’association a ete realisee entre ce variant et des phenotypes biocliniques relies a l’obesite. Resultats et analyse statistique Onze variants de novo, localises dans dix genes differents, ont ete identifies chez les huit patients atteints d’obesite syndromique. Ces variants etaient situes dans des genes impliques dans quatre voies physiopathologiques importantes : la neurogenese, l’excitabilite neuronale/neurotransmission, le remodelage de la chromatine, la fonction ciliaire. Au vu de la qualite du sequencage et de son potentiel effet deletere, un variant localise dans le gene MYT1L ( myelin transcription factor-1 like ), c.C1054 T, a ete selectionne. Le proband, porteur heterozygote de ce variant, etait atteint d’une obesite severe associee a une impulsivite alimentaire et des troubles du comportement (agitation et agressivite). Ce meme variant a ete detecte a l’etat heterozygote chez six patients sur 51 ayant une obesite syndromique (11,76 %), 35 enfants sur 178 ayant une obesite commune (19,66 %) et chez 13 temoins sur 195 (6,67 %), suggerant qu’il s’agissait d’un polymorphisme frequent. Les sujets non porteurs de ce variant avaient plus de probabilite d’avoir un indice de masse corporelle normal, pour l’âge et le sexe, que les sujets heterozygotes ( p  = 0,0003), suggerant le role potentiel de MYT1L dans le developpement de l’obesite. Conclusion Nous avons utilise la technique de sequencage d’exome dans des formes d’obesite rare et severe et avons identifie des variants de genes impliques dans des voies physiopathologiques d’interet. En plus de MYT1L , nous allons explorer la pertinence des autres variants dans d’autres populations. Le sequencage d’exome pourrait devenir un outil diagnostique majeur pour les obesites severes et aider a la comprehension des mecanismes de regulation du poids.