Mécanismes d'homéostasie calcique impliqués dans l'évolution du cancer de la prostate humaine : rôle des facteurs de croissance et du canal TRPV2

Le cancer de la prostate, seconde cause de mortalite par cancer chez l'homme, est une maladie frequente dont le developpement est sous controle androgenique. Les traitements actuels visant a reduire l'activite des androgenes ont une efficacite temporaire car, chez la majorite des patients, une resistance aux traitements emerge. Elle est le resultat (i) de l'evolution des cellules cance��reuses prostatiques vers l'androgeno-independance et (ii) de l'augmentation de la differenciation neuroendocrine, ce qui requiere l'intervention de facteurs non androgeniques tels que les facteurs de croissance. Le calcium etant l'un des facteurs de regulation de la differenciation, de la proliferation et de l'apoptose, les modifications de l'homeostasie calcique pourraient participer a l'evolution du cancer de la prostate. Les canaux calciques de la superfamille des TRP (<< Transient Receptor Potential ») sont des candidats prometteurs de la regulation du calcium intracellulaire des cellules non excitables. Pour la premiere fois, nos resultats montrent que des variations du taux de calcium du reticulum modifient la croissance des cellules cancereuses androgeno-dependantes LNCaP et decrivent que les facteurs de croissance EGF, IGF, TNFalpha modulent la croissance cellulaire via des modifications de l'homeostasie calcique. D'autre part, nous demontrons que l'EGF, en plus d'induire la differenciation neuroendocrine des cellules cancereuses androgeno-independantes DU145, permet de reduire la quantite de calcium liberable par le reticulum endoplasmique. Cette modification du calcium reticulaire permet de proteger les DU145 de l'apoptose induite par une elevation du taux de calcium cytoplasmique. Parmi les differents responsables de cette deregulation, nous avons remarque que le canal TRPV2 (TRP Vanilloid 2) etait plus exprime et implique dans les deregulations de l'homeostasie calcique du cancer prostatique. Nous avons prouve que PI3-kinase favorisait l'activite du canal TRPV2 de souris surexprime independamment de la translocation du canal a la membrane plasmique. Nos travaux ont mis en evidence pour la premiere fois que les lysophospholipides etaient des agonistes physiologiques de TRPV2 en induisant la translocation et l'activation des canaux humains et de souris. Enfin nous avons demontre que l'expression du canal TRPV2 etait detectee dans les cellules androgeno-independantes y compris les cellules neuroendocrines du cancer de la prostate ce qui est correle aux modifications de l'homeostasie calcique de ces cellules. Le canal TRPV2 pourrait donc represente un nouveau marqueur des cellules cancereuses prostatiques evoluant vers les phenotypes les plus agressifs.