Résistance des macrophages alvéolaires à la tolérance aux agonistes des Toll-like receptors : implication et origine du microenvironnement cytokinique

La tolerance aux endotoxines et plus generalement aux agonistes des Toll-like receptors (TLR), des monocytes et macrophages est un phenomene correspondant a une modification de la reponse fonctionnelle (en particulier une alteration de la production de cytokines proinflammatoires) au cours de stimulation iteratives par ces agonistes, notamment le lipopolysaccharide (LPS). La tolerance est observee avec les monocytes ainsi que les macrophages de nombreux tissus (cavite peritoneale, rate, moelle osseuse), mais elle n’est pas retrouvee avec les macrophages alveolaires (MA). Notre etude s’est interessee aux particularites cellulaires et cytokiniques du microenvironnement pulmonaire pouvant participer a cette singularite fonctionnelle des MA. Nous avons confirme l’absence de tolerance des MA tant ex vivo qu’in vitro. Alors qu’une homotolerance et une tolerance croisee est retrouvee in vitro avec les macrophages peritoneaux en reponse aux agonistes TLR2 (Pam3CSK4), TLR3 (poly I:C), TLR4 (LPS) et TLR9 (CpG), aucune tolerance n’est observee avec les MA. Au contraire, un phenomene de « priming » a ete mis en evidence dans la majorite des situations de stimulation croisee a l’exception des stimulations par le LPS et CpG. L’inhibition systemique in vivo du granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) produit en grande quantite par les pneumocytes II (PCII), est responsable d’une modification de la seconde reponse des MA au LPS. De meme la reponse des MA issus de souris deficientes pour le recepteur de l’interferon- (IFN-) ou l’inhibition de cette cytokine in vivo aboutit a des resultats semblables. L’etude de la reponse des MA issus de lignees de souris deficientes en differentes lignees leucocytaires (rag2-/-, rag2/c -/-, cd3 -/-, -/-, il-15 -/-, Jα18 -/-) nous permet de demontrer l’implication des cellules NK (NK) et des lymphocytes B (LB) dans la production de l’IFN- au niveau du microenvironnement pulmonaire. En conclusion, les MA sont resistants a la tolerance aux agonistes TLR. Cette singularite fonctionnelle est sous-tendue par la presence de GM-CSF (produit par les PCII) et d’IFN- (dont la production est sous la dependance des NK et des LB) dans le microenvironnement alveolaire.