Le TGF-β1 module la transition épithéliale-mésenchymateuse et le pool de cellules souches cancéreuses dans les cellules tumorales mammaires humaines : impact sur la radiosensibilité

Ce travail s’inscrit dans la caracterisation des cellules radioresistantes dans les cancers du sein, a l’origine des rechutes apres traitement. Si de nombreuses donnees de la litterature indiquent un lien etroit entre la presence des « Cellules Souches Cancereuses » (CSC) et la resistance aux traitements anticancereux, la radioresistance « intrinseque » des CSC ainsi que les mecanismes impliques restent encore mal definis.L’equipe du Dr. Weinberg a developpe un modele cellulaire in vitro permettant la generation de CSC mammaires humaines, « CD24-CD44+ », a la suite d’une transition epithelio-mesenchymateuse (TEM) induite par une exposition au TGF-β1. Basee sur l’utilisation de cellules mammaires humaines saines qui ont ete ensuite immortalisees puis transformees, ce modele a permis d’approfondir la comprehension de nombreux processus tumoraux tels que la TEM.Ainsi, dans ce contexte, mon projet de these a consiste a utiliser ce modele afin de comparer la radiosensibilite des cellules « CD24-CD44+ » a celle des cellules « CD24+CD44- ». Le choix du modele repose sur le fait qu’il permet la comparaison de cellules a deux stades differents de la progression tumorale.Apres un rappel des connaissances necessaires a la comprehension de ce travail, le manuscrit presente dans un premier temps la caracterisation du modele cellulaire utilisee puis la reponse a l’irradiation des cellules du modele. L’etude de la reponse a l’irradiation a permis de decrire le phenotype de radioresistance des cellules « CD24-CD44+ » a travers un faible blocage en G2/M, une faible proportion de cellules polyploides ainsi qu’une capacite accrue a donner une descendance apres irradiation (10 Gy).Ensuite, l’implication des mecanismes de mort apoptotique des cellules « CD24-CD44+ » dans le phenotype de radioresistance a ete montre. Ainsi, la mort cellulaire reduite retrouvee dans les « CD24-CD44+ » est liee a une plus faible activation des voies apoptotiques.Dans un dernier temps, l’identification d’une signature transcriptionnelle de genes de detoxification lors de la caracterisation des cellules de notre modele a permis de mettre en evidence la modulation radioinduite de deux de ces genes, SOD2 et HMOX1, apres stress radioinduit dans les cellules « CD24-CD44+ ».