La résistance pléiotropique aux médicaments anticancéreux : intervention des radicaux libres, de leurs produits de peroxydation et des moyens de défense antiradicalaire dans le mode d'action de la doxorubicine et dans la résistance des cellules tumorales à cet anticancéreux

Le premier mecanisme identifie de resistance cellulaire aux anthracyclines a ete la multidrug-resistance liee a la surproduction d'une glycoproteine membranaire, produit du gene mdr 1, capable de chasser activement le medicament hors de la cellule. Or ce simple mecanisme ne peut expliquer a lui seul les phenomenes de resistance cellulaire. Toutefois, d'autres mecanismes de resistance aux anthracyclines sont susceptibles d'exister. La doxorubicine et d'autres anticancereux sont a l'origine de radicaux libres apres reduction monoelectronique. Nous avons evalue l'importance des moyens de protection developpes par les cellules pour lutter contre ces radicaux libres. Le glutathion joue un role important dans la resistance de lignees etudiees; une hyperactivite de la glutathion peroxydase due a l'hyperexpression de son gene nous parait concourir a la resistance de la lignee ce 0,5e (glioblastome). Nous avons evalue la peroxydation lipidique sous l'effet de la doxorubicine, dans des cellules tumorales, entieres et vivantes. Nous avons pu mettre en evidence l'existence de cette peroxydation dans toutes les lignees sensibles, sauf la lignee htc (hepatome); cette peroxydation n'a pas lieu dans les cellules resistantes a la doxorubicine, a l'exception des cellules de la lignee a1 m1,5 (hepatome). Nous soulignons le fait que cette peroxydation n'a ete observee qu'apres un delai de 24 h entre le contact avec le medicament et l'apparition du produit de peroxydation. Il existe une correlation entre peroxydations et activite glutathion peroxydase