O52 Mécanismes moléculaires de la résistance à l’obésité chez les souris invalidées pour la G6Pase hépatique

Introduction Dans un modele d'invalidation de la glucose-6-phosphatase hepatique (souris LG6pc–/–), nous avons demontre precedemment une hypersensibilite a l'insuline associee a une resistance a l'obesite induite par une alimentation riche en gras et en sucres (HFHS). Nous avons etudie les mecanismes moleculaires a l'origine du phenotype des souris LG6pc–/–. Materiels et methodes L'expression des genes impliques dans la depense energetique a ete quantifiee par PCR quantitative dans le muscle gastrocnemien, le tissu adipeux epididymaire, et le tissu adipeux brun chez des souris LG6pc–/– et des souris temoins (C57Bl6/J), nourries en regime standard ou en regime HFHS pendant 21 semaines. Resultats Les souris LG6pc–/– presentent une forte induction de la thermogenese, refletee notamment par une resistance au froid. Les souris LG6pc–/– sur regime standard maintiennent ainsi leur temperature rectale apres 180 minutes d'exposition a 4°C (36,9±0,3°C) alors que la temperature des souris temoins est fortement diminuee (33,6±0,3°C). Ceci peut s'expliquer, au niveau moleculaire : 1) par l'induction de l'expression de la proteine decouplante UCP1 dans le tissu adipeux blanc et brun; 2) par une forte activation au niveau musculaire de l'ensemble des genes regulant la thermogenese (UCP3, PPARα, PPAR γ), la β-oxydation (LPL, CD36, Acox, CPT1) et la mitochondriogenese (Cytc, Cox4), augmentant ainsi les capacites oxydatives des muscles. L'induction de ces genes est associee a une activation de l'AMPK dans les tissus adipeux blanc et brun, et de l'AMPK et de la P38MAPK dans le muscle squelettique, des voies connues pour activer la depense energetique et pour stimuler le captage de glucose dependant et independant de l'insuline. Conclusion Ces resultats procurent une nouvelle preuve du role du foie dans le controle du metabolisme glucidique peripherique. Ils permettent de proposer la maitrise de la production hepatique de glucose comme une approche therapeutique de traitement, non seulement du diabete, mais aussi de l'obesite.