Efficacité de la vaccination thérapeutique anti-interféron alpha appliquée à un modèle de syndrome de Sjögren

Introduction Le syndrome de Sjogren (SS), deuxieme maladie auto-immune systemique en termes de frequence, peut toucher de nombreux organes, entraine parfois des complications pouvant engager le pronostic vital et est toujours responsable d’une alteration significative de la qualite de vie. A l’heure actuelle, aucun traitement de fond n’a ete valide pour cette maladie, mais depuis plusieurs annees, de nombreuses etudes ont demontre l’implication de la voie de l’IFN de type 1 dans sa physiopathologie. L’objectif principal de notre travail a ete d’evaluer l’efficacite therapeutique du blocage de cette voie in vivo. Dans ce but, une strategie de vaccination therapeutique basee sur un nouvel immunogene appele IFN-kinoide (IFN-K), compose de la cytokine (IFNα) liee a une proteine porteuse, la Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), permettant la synthese de taux eleves d’anticorps polyclonaux neutralisants anti-IFNα, a ete testee dans un modele murin de SS (souris MRL/lpr). Materiels et methodes Deux groupes (un par adjuvant) de 26 femelles MRL/lpr, modele murin (a developpement spontane) reconnu de SjS (atteintes salivaire, lacrymale, neurologique peripherique et centrale, auto-immunite), ont ete divises en 4 bras de traitement. Un bras recevant l’IFN-K ( n  = 7) et trois bras servant de controles, souris non traitees (NT, n  = 6), phosphate buffered saline (PBS, n  = 6), et KLH ( n  = 7), a chaque fois associes a un adjuvant selon le groupe ( water-in oil , ISA51 ou oil-in-water , SWE01, proche du MF59). Les administrations (IFN-K, KLH ou PBS) ont ete realisees des 8 semaines de vie, selon le schema j0, j7, j28, j56, j84, avec un suivi jusqu’a j122. Des prelevements sanguins ont ete realises a j-11 et 10 jours apres chaque administration. Des tests fonctionnels ont ete realises avant, au milieu et a la fin du suivi, juste avant la mise a mort des souris et le recueil des organes d’interet. Resultats Quel que soit l’adjuvant utilise, les souris traitees par IFN-K ont presente des atteintes salivaires, lacrymales et neurologiques peripheriques significativement moins severes que leurs controles a la fin de l’etude, ainsi que des taux eleves d’anticorps anti-IFNα. Nous avons aussi mis au point un score d’activite global (MuSSDAI), calque sur les items de l’ESSDAI applicables a notre modele murin, qui etait significativement plus faible dans les groupes traites par rapport aux controles. Ces donnees fonctionnelles ont ete confirmees au niveau histologique, dans les deux groupes pour l’atteinte salivaire, et uniquement dans le groupe SWE01 pour l’atteinte lacrymale. Les anticorps anti-IFNα induits par l’association IFN-K + SWE01 avaient des capacites de neutralisation environ 10 fois superieures a ceux induits quand l’adjuvant etait l’ISA51, avec des donnees concordantes en ELISpot B, mais aussi concernant la reduction de la signature IFN de type 1 (evaluee sur les ganglions lymphatiques de la sphere ORL par RTqPCR s’interessant a 84 genes regules par l’IFN). Nous n’avons par ailleurs pas retrouve d’elements en faveur d’une immunite T anti-IFNα (qui pourrait etre deletere), ni en ELISpot T IFNγ ni en cytometrie en flux, avec toutefois des resultats plus difficiles d’interpretation. Les atteinte renale (proteinurie, score histologique) et neurologique centrale (tests de la nage forcee, de l’ open field et test au sucrose) n’etaient pas differentes entre les groupes. Conclusion Cette « preuve de concept » chez l’animal ouvre la porte au developpement clinique de l’IFN-K dans le SS, d’autant que les resultats de l’essai de phase IIb mene dans le lupus systemique semblent interessants, d’apres les premieres communications sur le sujet (ete 2018).