Effets neurophysiologiques de la stimulation du nerf vague : implication dans le traitement de la dépression résistante et optimisation des paramètres de stimulation

La depression est une pathologie grave qui, malgre de multiples strategies therapeutiques, demeure resistante chez un tiers des patients. Les techniques de stimulation cerebrale sont devenues une alternative interessante pour les patients resistants a diverses pharmacotherapies. La stimulation du nerf vague (SNV) a ainsi fait preuve de son efficacite en clinique et a recemment ete approuvee comme traitement additif pour la depression resistante. Cependant, les mecanismes d’action de la SNV en rapport avec la depression n’ont ete que peu etudies. Cette these a donc eu comme premier objectif de caracteriser l’impact de la SNV sur les differents systemes monoaminergiques impliques dans la pathophysiologie de la depression, a savoir la serotonine (5-HT), la noradrenaline (NA) et la dopamine (DA), grâce a l’utilisation de techniques electrophysiologiques et de la microdialyse in vivo chez le rat. Des etudes precliniques avaient deja revele qu’une heure de SNV augmente le taux de decharge des neurones NA du locus coeruleus, et que 14 jours de stimulation sont necessaires pour observer un effet comparable sur les neurones 5-HT. Notre travail a demontre que la SNV modifie aussi le mode de decharge des neurones NA qui presente davantage de bouffees, influencant ainsi la liberation terminale de NA, qui est significativement augmentee dans le cortex prefrontal et l’hippocampe apres 14 jours. L’augmentation de la neurotransmission NA s’est egalement manifestee par une elevation de l’activation tonique des recepteurs postsynaptiques α2-adrenergiques de l’hippocampe. Apres lesion des neurones NA, nous avons montre que l’effet de la SNV sur les neurones 5-HT etait indirect, et medie par le systeme NA, via l’activation des recepteurs α1-adrenergiques presents sur les neurones du raphe. Aussi, tel que les antidepresseurs classiques, la SNV augmente l’activation tonique des heterorecepteurs pyramidaux 5-HT1A, dont on connait le role cle dans la reponse therapeutique aux antidepresseurs. Par ailleurs, nous avons constate que malgre une diminution de l’activite electrique des neurones DA de l’aire tegmentale ventrale, la SNV induit une augmentation de la DA extracellulaire dans le cortex prefrontal et particulierement dans le noyau accumbens, lequel joue un role important dans les comportements de recompense et l’hedonie. Un deuxieme objectif a ete de caracteriser les parametres optimaux de SNV agissant sur la depression, en utilisant comme indicateur le taux de decharge des neurones 5-HT. Des modalites de stimulation moins intenses se sont averees aussi efficaces que les stimulations standards pour augmenter l’activite electrique des neurones 5-HT. Ces nouveaux parametres de stimulation pourraient s’averer benefiques en clinique, chez des patients ayant deja repondu a la SNV. Ils pourraient minimiser les effets secondaires relies aux periodes de stimulation et ameliorer ainsi la qualite de vie des patients. Ainsi, ces travaux de these ont caracterise l’influence de la SNV sur les trois systemes monoaminergiques, laquelle s’avere en partie distincte de celle des antidepresseurs classiques tout en contribuant a son efficacite en clinique. D’autre part, les modalites de stimulation que nous avons definies seraient interessantes a tester chez des patients recevant la SNV, car elles devraient contribuer a l’amelioration des benefices cliniques de cette therapie.