Pharmacokinetic Interactions between Valproic Acid and Lorazepam (PIVOtAL Study): A Review of Site-Specific Practices

ABSTRACT Background: Coadministration of lorazepam and valproic acid is identified by tertiary references as causing a major drug interaction that requires therapy modification and dosage adjustments. The proposed mechanism involves inhibition of lorazepam glucuronidation via direct inhibition of uridine 5′-diphosphate-glucuronosyltransferase enzymes by valproic acid. However, the clinical significance of this interaction is unclear. Objectives: To identify site-specific practices and assess clinical responses to the interaction between valproic acid and lorazepam. Methods: A chart review was conducted for patients over 18 years of age who were admitted, from September 2008 to September 2014 inclusive, to the psychiatry or neurology service at Vancouver General Hospital, Vancouver, British Columbia, and who received concomitant valproic acid and lorazepam therapy. Results: Of the 30 patients included in the chart review, 12 (40%) received an intervention. A total of 8 (27%) patients experienced an adverse drug reaction (ADR), such as drowsiness and dizziness. Seven of these 8 patients were among those who received an intervention. The mean dosage (± standard deviation) of lorazepam was 4.2 ± 1.2 mg per day among patients who experienced an ADR and less than 2 mg per day among those who did not experience an ADR. Conclusions: The current recommendation from tertiary drug references is to reduce the dose of lorazepam by 50% when this drug is coadministered with valproic acid. However, this recommendation could not be validated through an analysis of patients exposed to this interaction in the clinical setting or through a review of the literature. Further clinical and pharmacokinetic studies are required to determine whether concurrent treatment with lorazepam and valproic acid should be considered as causing a major drug interaction. Until more data are available, clinicians should remain cognizant of the potential for a drug–drug interaction and should use the lowest effective dose of lorazepam when this drug is administered concomitantly with valproic acid. RESUME Contexte : Selon des sources tertiaires, la prise concomitante de lorazepam et d’acide valproique causerait une interaction medicamenteuse grave necessitant un changement au traitement et des ajustements posologiques. Le mecanisme qui sous-tend cette interaction est l’inhibition de la glucuronoconjugaison du lorazepam au moyen de l’inhibition directe des enzymes uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferases par l’acide valproique. Cependant, la signification clinique de cette interaction est inconnue. Objectifs : Determiner quelles sont les pratiques particulieres a l’etablissement hospitalier et evaluer les reponses cliniques a l’interaction entre l’acide valproique et le lorazepam. Methodes : On a mene une analyse des dossiers medicaux des patients de plus de 18 ans qui, entre septembre 2008 et septembre 2014 inclusivement, ont ete admis au service de psychiatrie ou de neurologie de l’Hopital general de Vancouver, a Vancouver en Colombie-Britannique, et ont recu en meme temps l’acide valproique et le lorazepam. Resultats : Parmi les 30 patients dont le dossier medical a ete retenu pour l’analyse, 12 (40 %) ont eu droit a une intervention. Un total de 8 (27 %) patients ont subi une reaction indesirable aux medicaments (RIM), comme de la somnolence et des etourdissements. Sept de ces 8 patients appartenaient au groupe qui a eu droit a une intervention. La dose quotidienne moyenne de lorazepam etait de 4,2 ± 1,2 mg chez les patients qui ont subi une RIM et de moins de 2 mg chez ceux qui n’en ont pas subi. Conclusions : Des sources tertiaires sur les medicaments recommandent actuellement de reduire la dose de lorazepam de 50 % lorsque ce medicament est administre conjointement avec l’acide valproique. Or, cette recommandation n’a pu etre validee a l’aide d’une revue de la litterature ou d’une analyse des dossiers des patients ayant ete exposes a une telle interaction medicamenteuse en milieu clinique. De plus amples etudes cliniques et pharmacocinetiques sont necessaires pour determiner si la prise concomitante de lorazepam et d’acide valproique peut etre consideree comme une cause d’interaction medicamenteuse grave. D’ici a ce qu’ils disposent de plus de donnees probantes, les cliniciens doivent demeurer conscients du potentiel d’interaction medicament-medicament et utiliser la plus faible dose efficace de lorazepam lorsque ce medicament est pris en concomitance avec l’acide valproique.