Les agrégats de PABPN1 dans la dystrophie musculaire oculopharyngée

La dystrophie musculaire oculopharyngee (OPMD) est une maladie autosomique dominante a apparition tardive (50-60 ans) et a progression lente caracterisee par des faiblesses musculaires restreintes dans un premier temps a deux types de muscles : les muscles du pharynx, dont le cricopharyngien fait partie (CPM) et le muscle releveur de la paupiere aboutissant a des difficultes de deglutition (dysphagie) et a une chute des paupieres (ptosis) respectivement. Cette maladie est due a une petite expansion d'alanine dans la proteine PABPN1 (polyA Binding Protein Nuclear 1) ce qui aboutit a la formation d'agregats nucleaires dans les muscles des patients OPMD. Les objectifs de cette etude sont : 1/ caracteriser les agregats de PABPN1 a partir de biopsies de patients OPMD pour voir si l'âge et le genotype des patients influencent leurs caracteristiques et 2/ d'evaluer l'efficacite de la molecule anti-agregats guanabenz (GA) dans des modeles mammiferes de la maladie. Les resultats montrent que l'âge et le genotype des patients OPMD influencent la taille, la composition ou le pourcentage de noyaux avec agregats. L'utilisation de GA dans nos modeles murins de l'OPMD permet de diminuer le nombre et la taille de noyaux avec agregats et d'ameliorer les phenotypes musculaires chez la souris. Nous montrons dans cette etude que le GA module la reponse au stress du reticulum endoplasmique (ER) qui est pour la premiere fois mis en evidence dans l'OPMD. Cette etude nous permet de proposer que l'utilisation de molecules pharmacologiques attenuant entre autre le stress de l'ER est une bonne strategie therapeutique pour l'OPMD.