Envolvimento da interleucina-18 (IL-18) na patogênese da mucosite gastrointestinal induzida pelo cloridrato de irinotecano (CPT-11)

MGI e o termo que descreve os efeitos da quimioterapia antineoplasica nas mucosas, podendo acometer o trato alimentar de maneira global ou localizada. 15 a 40% dos pacientes em quimioterapia apresentam algum grau de mucosite. Muito da fisiopatologia da MGI permanece desconhecido. A IL-18 e uma citocina pleiotropica, com funcao regulatoria sobre o sistema imune e envolvimento nas fases iniciais da inflamacao. Objetivo: Avaliar o envolvimento de IL-18 na patogenese da MGI induzida por CPT-11. Materiais e Metodos: camundongos Balb/C IL-18Wt ou IL-18KO, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (60mg/Kg, i.p.) ou veiculo (0,5 mL, i.p.). Um grupo de animais IL-18Wt recebeu, alem do CPT-11, a proteina ligante de IL-18 (IL-18Bp; 200 µg, i.p.). Os seguintes parâmetros foram avaliados: diarreia, leucograma, sobrevida, analise histopatologica, atividade de mieloperoxidade (MPO), dosagem de citocinas (TNF-α, IL-1β ) por ELISA e imunoistoquimica para TNF-α e IL-1β nas mucosas ileais. Resultados: CPT-11 induziu diarreia significante e promoveu alteracoes intestinais exuberantes (encurtamento de vilos, achatamento e vacuolizacao de enterocitos, necrose em criptas e infiltrado inflamatorio de leucocitos polimorfonucleares e celulas mononucleares) Observou-se aumento da atividade de MPO e dos niveis tissulares de TNF-α e IL-1β dosados por ELISA e intensa imunomarcacao com anticorpos anti-TNFα e anti-IL-1β nesses animais. Alem disso, tais animais apresentaram resposta contratil intestinal exacerbada ao estimulo com colinergicos (acetilcolina e betanecol). Os animais IL-18KO tratados com CPT-11 apresentaram diarreia estatisticamente menos severa e menor intensidade de alteracoes morfometricas e histologicas. Nao houve aumento de TNF-α, mas houve de IL-1β , a atividade de MPO nao diferiu da observada nos animais que receberam veiculo e nao houve aumento de resposta contratil ao estimulo colinergico. Os animais que receberam CPT-11 e IL-18Bp apresentaram diarreia estatisticamente menos intensa que aqueles que receberam apenas CPT-11, resposta contratil estatisticamente menos acentuada e menor atividade de MPO. Entretanto, as alteracoes morfometricas e histologicas nao diferiram das encontradas nos animais tratados so com CPT-11. Conclusao: IL-18 esta envolvida na patogenese da MGI induzida por CPT-11. IL-18Bp atenua os eventos envolvidos na MGI induzida por CPT-11 e e um possivel candidato a modulador farmacologico desse processo. As alteracoes contrateis no intestino promovidas pelo CPT-11 parecem ter um componente inflamatorio.