Première mise en cause de l’autophagie dans l’étiologie de l’insuffisance ovarienne primaire

Contexte L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) touche environ 1 % des femmes de moins de 40 ans. Cette pathologie est multifactorielle : elle peut etre secondaire a une depletion du stock folliculaire, a une atresie acceleree ou a une anomalie de la maturation des follicules. Recemment, des modeles animaux ont suggere un lien entre le maintien de la reserve ovarienne et l’autophagie. C’est un processus de degradation des proteines a longue duree de vie et des organites cellulaires defectueux. Nous avons fait l’hypothese qu’un defaut d’autophagie pourrait etre responsable d’IOP. Patientes et methodes Soixante-quinze patientes caucasiennes avec IOP isolee, sans premutation de FMR1 ou d’anomalie du caryotype ont ete analysees par whole exome sequencing . Les variants rares identifies ont ete soumis a une analyse fonctionnelle. Resultats Nous avons mis en evidence une mutation du gene ATG7 ( autophagy related genes ) chez une patiente avec IOP presentant une amenorrhee secondaire et du gene ATG9  chez une autre patiente en amenorrhee primaire. Les proteines ATG7 et ATG9 sont impliquees dans la formation de l’autophagosome, vesicule responsable de la degradation autophagique. Ces deux mutations faux-sens sont predites deleteres in silico. L’analyse fonctionnelle (quantification des autophagosomes et mesure du flux autophagique) demontre une perte de la capacite autophagique des cellules qui expriment ces variants. Discussion Les proteines ATG7 et ATG9 mutees sont responsables d’un deficit en autophagie necessaire a la survie des follicules primordiaux. Nous apportons pour la premiere fois des donnees montrant que des anomalies genetiques alterant l’autophagie sont une cause d’IOP.