CO-34: Une activation anormale de l'autophagie contribue à la résistance à l'insuline et au défaut de différenciation adipocytaire dans la lipodystrophie généralisée congénitale liée aux mutations de cavine-1/PTRF
2016
Introduction La lipodystrophie congenitale liee aux mutations de la cavine-1/PTRF (CGL4) est caracterisee par une lipoatrophie generalisee, une insulino-resistance, une hypertriglyceridemie, une steatose hepatique et une dystrophie musculaire. La cavine-1/PTRF, partenaire des caveolines, est un composant des caveoles membranaires impliquees dans le trafic cellulaire, le transport et le metabolisme lipidiques. Par ailleurs, les caveolines modulent l'autophagie, un processus controlant la degradation lysosomale des composants intracellulaires qui participe a l'adipogenese et a la regulation des gouttelettes lipidiques adipocytaires. Nous avons voulu explorer l'hypothese d'une implication de l'autophagie dans la physiopathologie de la CGL4. Patients et Methodes Nous avons recherche des mutations de la cavine-1/ PTRF dans deux familles presentant une lipodystrophie congenitale generalisee et etudie les fibroblastes des deux sujets index. Nous avons analyse la sensibilite a l'insuline et la differenciation adipocytaire dans des fibroblastes temoins et mutes cavin-1/PTRF et dans des pre-adipocytes murins 3T3-F442A apres inhibition de l'expression de cavin-1/PTRF et/ou du processus d'autophagie par transfection de siRNA specifiques d'ATG5. Resultats Nous avons identifie deux nouvelles mutations inactivatrices de la cavine-1/PTRF chez quatre patients issus des deux familles. Dans les fibroblastes des deux cas index, nous observons une diminution de l'expression de la cavine-1/PTRF et de ses partenaires caveolines-1/2. Nous montrons egalement une augmentation du flux autophagique et une alteration du signal insulinique. Nous retrouvons les memes alterations lorsque l'expression de la cavine-1/PTRF est reprimee dans les fibroblastes humains et dans la lignee pre-adipocytaire 3T3-F442A. De plus, le defaut de cavine-1/PTRF inhibe la differenciation des preadipocytes en adipocytes in vitro. Enfin, l'inhibition de l'autophagie par transfection d'un siRNA ATG5 ameliore l'insulino-sensibilite et restaure la differenciation adipocytaire. Conclusions Les mutations inactivatrices de la cavine-1/PTRF, responsables d'une forme de lipodystrophie generalisee congenitale, entrainent une activation anormale de l'autophagie qui participe au defaut de differenciation adipocytaire et a l'insulino-resistance. Ce mecanisme physiopathologique pourrait ouvrir de nouvelles perspectives therapeutiques.
- Correction
- Source
- Cite
- Save
- Machine Reading By IdeaReader
0
References
0
Citations
NaN
KQI