Caractérisation d'un nouveau composé pharmacologique qui potentialise la réponse des cellules au paclitaxel (Taxol®)

Les agents pharmacologiques ciblant la dynamique des microtubules (MTs) sont tres utilises en chimiotherapie des cancers agressifs. Le paclitaxel (PTX) est utilise depuis des decennies et donne de bons resultats pour le traitement des tumeurs solides. Plusieurs inconvenients, notamment ses effets secondaires et la resistance de certains cancers limitent cependant l'efficacite de ce medicament. Dans le but d'identifier de nouveaux composes pharmacologiques qui sensibilisent les cellules au PTX, nous avons recherche, parmi une collection de 8000 molecules, celles capables de sensibiliser des cellules cancereuses a une dose non toxique de PTX. Nous avons ainsi selectionne un compose de la famille des carbazoles : Carba1. Dans les cellules, l'association carba1/PTX a un effet cytotoxique superieur a la somme des effets de carba1 et de PTX, quand ces molecules sont appliquees separement, indiquant un effet synergique. De plus, des analyses approfondies de differents phenotypes ont permis de montrer que l'administration de carba1 avait pour consequence d'amplifier des effets du PTX. A fortes doses, carba1 entraine un blocage des cellules en prometaphase mais n'altere pas le reseau microtubulaire, ni en interphase ni en mitose. En revanche, in vitro, carba1 cible la tubuline en se fixant sur le site colchicine, provoquant un retard et une diminution de la polymerisation des MTs. En plus de la tubuline, des etudes genetiques realisees sur la levure suggerent que carba1 a d'autres cibles dont CENP-E, kinesine essentielle a l'alignement des chromosomes au cours de la mitose. Des etudes menees sur un modele de cancer mammaire murin agressif (allogreffes) ont revele que carba1 seul et carba1/PTX ne presentaient aucune toxicite. De plus, les effets anti-tumoraux et anti-metastatiques de la combinaison carba1/PTX sur ces modeles se sont montres encourageants, bien que des mises au point, notamment sur la posologie sont encore a prevoir. Carba1 est une molecule nouvelle, avec des applications jusque-la inconnues. C'est pourquoi une declaration d'invention, en vue d'un depot de brevet, a ete soumise au CNRS.