Effets des lipoprotéines athérogènes sur les monocytes : implication dans la rupture de la plaque athéromateuse. Effet protecteur d'une statine, la cerivastatine

Dans le cadre de la recherche dans notre laboratoire sur les relations entre les facteurs de risque vasculaier e t l'activation monocytaire, j'ai effectue un travail consacre a l'etude de l'effet des lipoproteines artherogenes plus ou moins oxydees sur les monocyr=tes. Je me suis particulierement interessee aux conseque,cves des modifications de ces cellules sur la croissance de la plaque et surtout sur sa fragilisation car c'est la rupoture de plaque qui est responsable de la formation d'un thrombus consuisant aux accidents vasculaires aigus. Cette recherche physiopathologique a permis de mettre en evidence de nouveaux effets exerces par les lipoproteines atherogenes (LDL et LP(a)) sur les monocytes. Nous avons montre que lorsque les monocytes sont incube avec LDL oxydees, ces cellules secretent beaucoup plus de chimiokines. Cette secretion depend du mode d'oxydation des LDL car l'effet est significativement plus important avec les LDL oxydees par radiolyse gamma qu'avec les LDL oxydees par le cuivre de facon classique. Cette secretion de chimiokines participe a la croissance de la plaque car elle permet l'invasion de la plaque par les monocytes circulants. Ces cellules expriment plus d'urokinase (uPA) et de son recepteur (uPAR). Dans ce cas, l'effet des LDL oxydees par le cuivre est plus important que celui des LDL oxydees par radiolyse gamma. Ceci montre que selon l'oxydation des LDL, la reponse est diifferente. Cette augmentation d'uPA a la surface des cellules conduit a une generation de plasmine accrue. Celle-ci est importante sur le plan physiopathologique car elle participe activement a la degradation des proteines de la matrice et donc a la fragilisation de la plaque. L'augmentation d'uPAR conduit a une adhesion accrue des monocytes sur la vitronectine (proteine exprimee au niveau de la plaque) et il est ainsi suggere que cette augmentation d'uPAR participe aussi a l'invasion de la plaque par les cellules inflammatoires. En outre, nous avons observe un effet specifique de la Lp(a) oxydee dont l'action artherogne est mal comprise : la Lp(a) oxydee induit une production accrue d'oncostatine M part les monocytes et cette secretion peut contribuer au risque vasculaire comme le montrent les travaux de notre laboratoire. Ces etudes physiopathologiques nous ont conduit a analyser l'effet d'une statine (la cerivastatine) sur la protection vasculaire car les essais cliniques ont montre que cette classe de medicament exercait un effet protecteur superieur a celui attenndu par la seule baisse du cholestreol. Nous avons ainsi montre que la cerivastatine aux doses pharmacologiques inhibe la secretion de la MMP-9 et inhibe totalement l'expression de l'uPA et de l'uPAR induites par les LDL oxydees. Cette diminution est liee a une inactivation du systeme NF-kappaB et/ou a une inhibition de la signalisation induite par la proteine Ras. Comme cette inhibition d'expression des proteases est reservee par le farnesyl-pyrophosphate (precurseur du cholesterol), il a ett e suggere qu'elle est liee a un defaut de farnesylation de Ras a la membrane des monocytes, ce sui a pu etre verifie par la microscopie confocale. En conclusion, cette etude physiopathologique sur la pathogenie des LDL oxydees nous a conduit a proposer un concept nouveau de l'action benefique des statines dans l'artherosclerose et ses complications.