Rôles de la stimulation chronique du TCR et de la reprogrammation cellulaire dans les lymphomes T périphériques

Les lymphomes T peripheriques (ou PTCL) sont des lymphomes malins non Hodgkiniens ayant pour cellules d’origine des lymphocytes T (LT) ou Natural Killer matures. Ces lymphomes sont rares, heterogenes et meconnus. Des arguments issus de la litterature suggerant l’implication de la stimulation chronique du recepteur T a l’antigene (TCR) dans la transformation des LT, nous ont conduits a developper un modele murin base sur la stimulation chronique du TCR pour adresser specifiquement cette question. Dans ce modele, le transfert de LT p53-/- dans des souris CD3e-/- entraine l’apparition de lymphomes T peripheriques (PTCL) clonaux dans 60% des cas avec une mediane de survenue de 230 jours alors que les souris transferees avec des LT wt ne developpent pas de lymphomes. Ces PTCL presentent un phenotype T effecteur-memoire CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo ainsi qu’une profonde downregulation de l’expression des genes impliques dans la voie du TCR illustrant l’impact de la stimulation chronique dans la lymphomagenese. L’etude de ces lymphomes a revele qu’ils ne dependent plus, pour la plupart, de l’engagement du TCR pour leur survie et qu’ils acquierent des caracteristiques « innate-like » avec notamment l’expression de recepteurs NK inhibiteurs (NKiR) et de recepteurs NK activateurs (NKaR) ainsi que des proteines adaptatrices DAP12 et FceRIg. Cette expression est associee a celle de Syk et PLC?2, impliquees dans la signalisation des NKaR. Nous montrons que les NKaR et leurs voies de signalisation associees sont fonctionnelles et participent a la survie des cellules lymphomateuses, le blocage de certains NKaR retardant notamment le developpement lymphomateux in vivo. Nous avons par la suite explore l’expression des NKR, de Syk et de PLCg2 au sein des PTCL humains et nous montrons ou confirmons que certaines entites expriment des panels varies de NKR ainsi que les effecteurs Syk et PLCg2 suggerant l’existence de mecanismes de lymphomagenese similaires a ceux identifies dans notre modele au sein d’un certain nombres de PTCL humains