Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la résistance à l'autoimmunité des souris NOD déficientes en TSSP

Dans le thymus, la presentation par les cellules stromales thymiques (cellules epitheliales (TEC) ou dendritiques (DC)) de peptides derives de proteines du soi associes au complexe majeur d'histocompatibilite de classe II (CMH-II) est un mecanisme essentiel au developpement des lymphocytes T CD4 (LT CD4) et a la selection du repertoire de recepteur a l'antigene (TCR) qu'elles expriment. Ainsi, une interaction de faible intensite entre le TCR exprime par les thymocytes et les complexes pMHC est necessaire a la selection positive des thymocytes alors qu'une interaction de forte affinite conduira a la deletion. L'appretement des proteines dans la voie de presentation du CMH-II depend d'une proteolyse sequentielle impliquant un ensemble de proteases de specificite relativement imprecise. Ainsi des proteases peuvent promouvoir ou empecher la generation de certains peptides pouvant se lier aux molecules de CMH-II. La protease a serine specifique du thymus (TSSP) est exprimee dans le thymus par les TEC du cortex et les DC thymiques, mais pas par les DC en peripherie. Differentes etudes suggerent que TSSP serait une protease de la voie de presentation du CMH-II qui limiterait par des mecanismes encore inconnus la presentation de certains antigenes du " soi " dans le thymus et notamment par les DC. Ainsi TSSP limiterait la tolerance au " soi " dans le thymus. Notamment, nous avons montre que les souris NOD deficientes en TSSP (NOD Tssp°) sont resistantes au diabete de type 1 (T1D) correle a une deletion accrue de cellules T CD4 specifiques de certains antigenes associes au T1D. Ainsi, les souris NOD Tssp° sont partiellement tolerantes a S100s, un antigene des ilots de Langerhans associe au developpement du T1D. Afin de mieux comprendre l'impact de la selection negative sur le repertoire autoreactif, nous avons analyse le repertoire de cellules T CD4 specifiques de S100s chez des souris NOD sauvages (WT) et NOD Tssp°. Bien que relativement divers, le repertoire TCRas presente, dans les deux souches de souris, un biais pour des rearrangements TCRa dominants et publics de faible avidite. Des cellules T CD4 de forte avidite exprimant un repertoire prive sont retrouvees chez les souris NOD WT mais sont selectivement deletes chez les souris NOD Tssp°. Ainsi, l'augmentation de la disponibilite en antigene favorise la deletion de cellules T de fortes avidite. Parallelement, nous avons analyse l'effet de l'absence de TSSP sur le developpement d'une autre pathologie autoimmune mediee par les cellules T CD4, l'encephalomyelite autoimmune experimentale (EAE) induite par le peptide MOG35-55. Les souris NOD Tssp° developpent une pathologie moins severe que les souris sauvage. Cette reduction de severite resulte, au moins en partie, d'une diminution de l'avidite et de la fonctionnalite des cellules T CD4 encephalitogenes specifiques de MOG35-55. L'ensemble de ces travaux et les etudes precedentes de notre equipe suggere que TSSP, en regulant negativement la presentation antigenique, empeche la tolerance au soi et ainsi favorise l'emergence d'un repertoire TCR autoreactif de haute avidite pour l'antigene. Dans ce contexte, le maintien de TSSP au cours de l'evolution est surprenant. Neanmoins, l'absence de TSSP entraine egalement une reduction de reponse specifique de certains antigenes du non soi. Ainsi, dans le thymus, TSSP en limitant la tolerance au soi permettrait une diversification du repertoire TCR.