Estimation de modèles de régression avec covariables censurées par intervalle – application à l’essai randomisé Toxogest

Introduction La censure par intervalle d’une mesure survient generalement dans les etudes cliniques quand il faut dater un evenement mesure seulement par occurrences periodiques. Ce probleme est abondamment aborde par la litterature lorsqu’il s’agit de la variable d’interet a modeliser (De Gruttola and Lagakos, 1989). La litterature traite rarement en revanche la situation ou cette mesure imparfaite concerne des covariables explicatives intervenant dans un modele statistique. Cette situation s’est presentee lors de l’essai clinique Toxogest, evaluant parmi des femmes ayant acquis une toxoplasmose en cours de grossesse l’efficacite de deux strategies de traitement prenatal pour prevenir la transmission verticale. En effet, la date d’infection de la femme enceinte est une mesure capitale, car elle sert a definir a la fois l’âge gestationnel a l’infection ainsi que le delai de mise place du traitement qui sont les facteurs de risques majeurs pour la transmission mere–enfant. Or, cette date d’infection est censuree par intervalle car on ne connait que les dates des serologies, negatives puis positives. Methodes Les approches ad hoc telles que remplacer la mesure par une valeur fixe (souvent le milieu de l’intervalle) sont en general invalides. La litterature connue sur le sujet propose essentiellement de specifier une distribution marginale parametrique pour la covariable censuree et de l’estimer conjointement avec les parametres du modele d’interet. Pour l’essai Toxogest nous avons utilise une approche similaire mais developpee specifiquement pour la toxoplasmose congenitale, qui consiste en une methode de maximum de vraisemblance ponderee. Cette approche definit une probabilite pour chaque jour d’infection potentiel, puis integre sur l’intervalle de censure les termes de la vraisemblance par jour, ponderes par cette probabilite. Ces probabilites d’infection ont ete etablies prealablement sur une cohorte de 415 femmes et sont fonction du statut de la serologie IgG au moment de la premiere serologie IgM positive et des delais entre serologies. Les differentes approches seront comparees pour Toxogest et pour des simulations avec diverses distributions marginales. Resultats Pour les donnees de Toxogest, on observe globalement des estimations proches entre l’approche specifique par maximum de vraisemblance ponderee et la modelisation conjointe (pour laquelle il faut cependant valider la distribution marginale a specifier et faire face a d’eventuels problemes de convergence). Ainsi, pour l’association univariable de l’âge gestationnel avec le risque de toxoplasmose congenitale, on estime un OR par semaine de grossesse de 1,17 (IC95 % : 1,08–1,27) pour l’approche specifique a la toxoplasmose congenitale, versus OR = 1,19 (1,10–1,28) pour l’estimation conjointe en specifiant une distribution marginale gaussienne ou OR = 1,20 (1,09–1,32) en specifiant une loi beta. En revanche l’estimateur utilisant le milieu de l’intervalle comme date d’infection presente un OR substantiellement plus faible OR = 1,12 (1,06–1,18) avec un intervalle de confiance plus precis du fait de l’absence de prise en compte de l’incertitude. A noter que l’estimation du parametre de comparaison principale de l’essai pyrimethamine-sulfadiazine versus spiramycine, n’etait pas modifiee. Conclusion Nos resultats montrent le reel interet d’utiliser des methodes tenant compte au mieux de la censure par intervalle non seulement pour des variables d’interet mais aussi pour des covariables dependantes.