Caractérisation des mécanismes d'action de la kinase mTOR et des acides gras polyinsaturés sur la transcription du gène de la stéroyl CoA désaturase-1 au niveau hépatique

Une des enzymes cles de la lipogenese hepatique, la stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), qui est impliquee dans la biosynthese des acides gras monoinsatures, semble jouer un role important dans le developpement de l'obesite et de ses desordres metaboliques associes. En fait, une modification du ratio d'acides gras satures versus acides gras mono-insatures a ete impliquee dans le developpement de l'obesite, du diabete de type II et des maladies cardiovasculaires. L'expression de Scd1 est sous la dependance de diverses hormones qui sont fortement modulees par la diete. L'insuline, dont la concentration augmente apres un repas, permet d'activer la transcription du gene Scd1, tandis qu'une diete riche en acides gras polyinsatures (PUFAs) permet d'inhiber son effet. La regulation de Scd1 est accomplie, entre autres, par la presence d'un element de reponse a l'insuline sur le promoteur qui fixe les facteurs de transcription (TF) SREBP-1 et NF-Y et par l'activation de voies de signalisation specifiques impliquant la voie PI3-K/mTOR. Ce projet vise a etablir les mecanismes d'action des PUFAs et leurs liens potentiels avec PI3-K/mTOR au niveau hepatique. Grâce a des analyses de retard sur gel, nous avons demontre que l'insuline regulait la fixation de ces TFs sur le promoteur Scd1 et que cette fixation etait modulee par les inhibiteurs de cette voie et par l'acide arachidonique. De plus, nous avons evalue par PCR en temps reel le role de l'insuline, et donc PI3-K/mTOR, ainsi que celui de l'acide arachidonique sur le niveau d'expression de Scdl et de ses TFs. Nos resultats demontrent au niveau hepatique que la voie PI3-K/mTOR cible des TFs specifiques sur le promoteur Scd1 activant ainsi l'expression de ce gene en reponse a l'insuline et que les PUFAs permettent de contrer ses effets. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLES DE L’AUTEUR : Lipogenese de nova, SCD1, Insuline, mTOR, PUFA, SREBP-1, NF-Y.