Die Überexpression von Sonic Hedgehog führt zur epithelialen-mesenchymalen Transition im adulten

The Hedgehog signaling pathway plays a central in carcinogenesis in tumors of endodermal origin, including pancreatic cancer. To directly determine the effect of sustained Hedgehog activity on mature mammalian pancreas, we ectopically expressed Sonic hedgehog (Shh) in exocrine pancreas of mature mice. Elastase-CreER T2 mice expressing tamoxifen-inducible Cre recombinase under control of the acinar cell-specific Elastase promoter were bred with LSL-mShh mice, in which Shh is expressed following Cre-mediated excision of a LoxP-GFP-Stop-LoxP cassette. Cohorts of 4 ES mice were treated with tamoxifen at 6 weeks of age. In the ES mice, a striking phenotype was evident as early as 4 months after tamoxifen-treatment. This phenotype involved expansion of a unique cell type exhibiting features of mesenchymal cells. These cells surrounded the exocrine acini and were also identified between acini and islets. Activation of the Hedgehog pathway was confirmed by marked Shh and Ptch-lacZ expression in this mesenchymal compartment. Misexpression of Hedgehog in the exocrine compartment of the pancreas leads to the emergence of a mesenchymal-like cell population in the peri-acinar location. These findings suggest an epithelial-to-mesenchymal axis of Hedgehog signaling in adult pancreas, similar to that observed during development. Einleitung Der Hedgehog (Hh) Signalweg ist wahrend der Embryonalphase masgeblich an der Spezifizierung des Zellwachstums, sowie der Zelldifferenzierung beteiligt [1]. Im adulten Gewebe spielt Hh eine wichtige Rolle in der Hamostase verschiedener Organe, besonders bei der Regeneration nach Gewebsschadigung [2]. Hh spielt auch bei der Karzinogenese beim Pankreaskarzinom eine elementare Rolle [3]. Gegenwartig ist nur wenig uber die Zellen im adulten exokrinen Pankreas bekannt, die direkt auf Hh Signale reagieren.In der vorliegenden Arbeit, haben wir erstmals die direkte Auswirkung einer Uberexpression von Sonic hedgehog (Shh) im adulten Pankreas der Maus im transgenen Cre/Lox Mausmodell im exokrinen und endokrinen Kompartment untersucht. Methodik Um die Uberexpression von Shh im exokrinen Kompartment des Pankreas zu evaluieren, wurden Elastase-CreERT2 Mause, die die Tamoxifen-induzierbare Cre-Rekombinase unter dem Elastase Promoter exprimieren mit LSL-mShh Mausen gekreuzt. Nach Rekombination und Cre-induzierter