Causalité du gène ATM dans le développement d'un cancer du sein : tendance ou pas tendance ?

Objectifs : L'Ataxie telangiectasie (AT) est une maladie recessive de l'enfant caracterisee par une ataxie cerebelleuse degenerative, des telangiectasies cutanees ou muqueuses, un deficit immunitaire et un risque augmente de cancer. Des etudes sur les apparentes de patients AT ont montre que les femmes heterozygotes AT (HetAT) ont un risque de cancer du sein (CS) multiplie par ~3 par rapport a la population generale. Cependant, la causalite des genes de l'AT dans le CS est discutee : peu d'etudes en population generale (c'est-a-dire cas de CS non selectionnes) de type cas temoin ou de cohorte ont observe une association entre le gene ATM et le CS (ex : FitzGerald et al., 1997) et aucune etude sur les apparentes de patients AT n'observe de tendance entre l'augmentation de la probabilite d'etre porteur d'une mutation des genes de l'AT et le risque de CS (J. Hall, 2005). Dans ce travail, nous nous sommes particulierement interesses a l'absence de tendance en explorant l'hypothese qu'elle pouvait etre partiellement expliquee par le mode de recensement des apparentes et par les methodes utilisees pour determiner leur statut vis-a-vis de la mutation ATM (statut ATM), methodes pouvant a posteriori s'averer plus ou moins biaisees. Donnees et methodes : De 1994 a 1997, 34 familles ont ete recensees a partir d'enfants AT. Les donnees demographiques, la survenue de cancer et les prelevements sanguins ont ete recueillis aupres des apparentes du 1er au 3e degre de l'enfant AT (Janin et al., 1999). Le nombre observe de cancers a ete compare au nombre attendu calcule a partir des donnees d'incidence estimees France entiere. Trois methodes ont ete utilisees pour definir le statut ATM des individus : (1) l'approche « a priori » : le statut est determine par la probabilite d'etre porteur de la mutation selon le degre de parente avec l'enfant AT ; (2) l'approche « mixte » : le statut est determine par l'etude moleculaire ou en l'absence de prelevement sanguin, calcule a partir du statut de l'apparente teste le plus proche ; (3) l'approche « mixte corrigee » : afin d'eviter le biais potentiel du au fait que seuls les survivants ont pu etre testes, le statut d'un individu teste est determine par la probabilite a priori d'etre porteur, le resultat de l'etude moleculaire servant alors a determiner le statut de ses apparentes (Olsen et al., 2005). Resultats : Quelle que soit la methode utilisee, on observe un risque relatif (RR) de CS eleve chez les HetAT. Ce RR est moins eleve mais plus precis avec l'approche « mixte » (RR = 3,88) qu'avec l'approche « a priori » (RR = 4,48) ou l'approche « mixte corrigee » (RR = 5,13). Le RR de CS est particulierement eleve dans le groupe des meres (RR = 7,1), mais aussi dans le groupe des apparentees ayant une probabilite 0,125 d'etre porteuse. Chez ces dernieres, l'exces de risque semble etre du a un sur-echantillonnage de fratries eloignees lorsqu'un des membres de cette fratrie a un antecedent de cancer. En ignorant cette categorie, le test de tendance est significatif avec les approches « a priori » (p = 0,012) et « mixte corrigee » (p = 0,048). Conclusion : Les methodes utilisees pour determiner le statut ATM modifient peu les estimations du RR de CS chez les HetAT. Par contre, la precision des estimations y est tres sensible. La prise en compte des donnees moleculaires a clairement introduit un biais du au sur-genotypage des cas de CS compare aux apparentes non atteints. Ce biais se traduit par une sous estimation du risque de CS chez les apparentes au genotype incertain, expliquant l'absence de tendance initialement observee. Le test de tendance significatif observe en utilisant les methodes « a priori » et « mixte corrigee » va dans le sens d'un lien de causalite entre ATM et CS. Le risque parait plus eleve chez les meres que chez les autres HetAT mais les faibles effectifs ne permettent pas la mise en evidence d'une difference significative entre ces deux groupes. Des etudes a un echelon international permettront de preciser l'association entre ATM et CS.