Inhibition of Transcription by Dactinomycin Reveals a New Characteristic of Immunogenic Cell Stress

La chimiotherapie constitue encore le traitement de reference pour la majorite des cancers. Or certains agents chimiotherapeutiques sont capables de declencher des signaux de stress pre-mortem permettant d’activer une reponse immunitaire antitumorale et conferent ainsi une protection a long terme. A l'aide d'un modele construit par intelligence artificielle, nous avons identifie, parmi une librairie comprenant 50 000 composes, des agents anti-cancereux qui, d'apres leurs proprietes physico-chimiques, pourraient induire une mort cellulaire immunogene (ICD, de l'anglais "immunogenic cell death"). Cet algorithme nous a permis d'identifier la dactinomycine, qui, en effet, active les mecanismes sous-jacents a l'activation des cellules dendritiques in vitro et a un effet anti-cancereux dependant du systeme immunitaire in vivo. La dactinomycine, utilisee en clinique pour le traitement de sarcomes pediatriques, est connue pour sa capacite a inhiber la transcription. Nous nous sommes donc demande si d'autres inducteurs de l'ICD partageaient cette propriete. Differentes chimiotherapies immunogenes induisent en effet une inhibition de la synthese d’ARN, qui est suivie d'une inhibition de la traduction et s’accompagne de l’activation des differentes voies de l’ICD. De plus, une etude retrospective in silico revele que les agents classes comme inhibiteurs de la synthese d’ARN ou de proteines sont predits comme etant immunogenes. Ces resultats montrent que l’inhibition de la transcription est un evenement precurseur essentiel a l’activation d’une mort cellulaire immunogene.