Epigénomique du gène MAPT dans les tauopathies

Les tauopathies sont des maladies neurodegeneratives caracterisees par l’agregation intracerebrale de proteines tau anormales. Cependant ces maladies sont tres heterogenes sur le plan clinique, anatomopathologique mais aussi biochimique avec l'agregation de differentes isoformes de proteines tau. De nombreux axes de recherche existent a ce jour afin de mieux comprendre ces maladies incurables. Au cours de cette these d'universite, nous avons etudie les modifications de l’epigenome qui constituent une piste nouvelle et tres prometteuse dans la recherche sur les maladies neurodegeneratives. L'epigenetique est un processus dynamique et reversible qui peut etre modifie par de nombreux facteurs genetiques ou environnementaux et qui joue un role tres important dans la regulation des genes. De nombreuses etudes rapportent une association entre certaines marques epigenetiques et les maladies neurodegeneratives. Par exemple, dans la maladie d’Alzheimer, il a ete observe une hypermethylation de l'ADN, au niveau du promoteur du gene MAPT qui code les proteines tau.Dans ce contexte, nos objectifs etaient de determiner si des variations de l'epigenome impliquant le gene MAPT contribuent a l'expression differentielle des proteines tau qui est observee dans les differentes classes de tauopathies. Nous avons donc constitue et caracterise une banque de prelevements cerebraux de temoins et de patients atteints de differentes tauopathies. Puis nous avons analyse la methylation de l'ADN dans 3 tauopathies : la maladie d'Alzheimer, la paralysie supranucleaire progressive et la DCB. Notre etude a permis de mettre en evidence chez les patients atteints de PSP une hypomethylation dans l’inton 0 du gene MAPT. Cette hypomethylation ne concernait que le cortex frontal, affecte par la pathologie tau, mais pas le cortex occipital qui est epargne par la pathologie tau. De plus, nous avons egalement mis en evidence dans le tissu cerebral des patients atteints de PSP une hyperexpression des ARNm de MAPT par rapport aux temoins. Nous demontrons avec ce travail que l’hypomethylation de l'ADN de l’intron 0 de MAPT constitue une signature epigenetique specifique de la PSP. Cette premiere etude nous a conduits a suspecter l'existence d'un promoteur alternatif du gene MAPT situe dans cette region de l'intron 0. Nous avons donc teste in vitro l'activite de ce promoteur et clone des transcrits issu de ce promoteur alternatif. Nous avons ensuite confirme ces analyses par la mesure de l'expression des ARNm par qPCR. Au total, ces experiences prouvent l'existence et la fonctionnalite de ce promoteur alternatif dans le cerveau humain. De plus, l'activation de ce promoteur alternatif aboutit a la transcription d'ARNm plus courts codant pour de nouvelles proteines tau qui pourraient etre impliquees dans la survenue des tauopathies.