Syndrome de Grzybowski

Introduction M. Grzybowski decrit en 1950 une forme exceptionnelle de keratoacanthomes (KA) eruptifs multiples generalises ou GEKA (Generalized Eruptive Keratoacanthoma), dont une trentaine de cas ont ete rapportes depuis. Observations Un homme de 50 ans consultait pour une eruption papuleuse diffuse et prurigineuse. Il avait ete opere 2 ans plus tot d’un KA retro-auriculaire recidivant. L’examen physique retrouvait : (1) des micropapules de 1 a 3 mm, couleur chair, prurigineuses, photo-distribuees, parfois lineaires (Koebner) et realisant sur la face un aspect de surcharge avec infiltration finement squameuse des paupieres et du front, (2) d’innombrables papules folliculaires predominant au tronc et aux membres, (3) des nodules de 5 a 10 mm keratosiques, avec un aspect plus typique de KA, (4) des lesions nodulaires des paumes, keratosiques ou pseudo-kystiques, (5) une atteinte maculopapuleuse de la levre inferieure. L’histologie realisee sur des lesions differentes etait compatible avec un KA. Le diagnostic de GEKA etait retenu. Le bilan eliminait une immunosuppression ou une neoplasie sous-jacente ; la recherche d’HPV par PCR etait negative. Malgre de multiples traitements (acitretine, methotrexate, cetuximab, bexarotene, cyclophosphamide, cimetidine, cisplatine, 5-FU, alitretinoine) l’evolution etait ineluctable notamment au niveau de la face avec constitution d’un aspect sclereux avec microstomie et ectropion majeur bilateral dont le traitement chirurgical etait refute (Fig. 1). Discussion Notre revue de la litterature a collige 34 cas associant de facon stereotypee, debut brutal, atteinte diffuse, innombrables lesions folliculaires, lesions nodulaires, histologie de KA et absence d’antecedents familiaux. La gravite est liee a l’atteinte palpebrale qui peut justifier d’une chirurgie precoce. Les retinoides, en premiere intention et au long cours, sont probablement le traitement de choix. La presence chez notre patient d’une keratose folliculaire diffuse et d’une hyperkeratose mamelonnaire proches de celles observees au cours de traitement par inhibiteur de BRAF (iBRAF) nous a fait realiser une recherche d’activation de la voie ERK par western blot, sur extraits proteiques de peau totale obtenus a partir de biopsies cutanees du patient (1 : KA ; 2 : keratose pilaire ; 3 : peau saine) et d’un sujet temoin (T). L’activation paradoxale sous iBRAF de la voie des MAPK, avec hyperexpression de ERK phosphorylee est responsable des tumeurs keratinocytaires. Chez notre patient, cette hyperexpression etait retrouvee en peau lesee et en peau saine sans surexpression du recepteur tyrosine-kinase, suggerant une activation constitutionnelle de la voie des MAPK (Fig. 2). Un traitement par MEK-inhibiteur (cobimetinib) a ete debute mais a du etre arrete apres 3 semaines en raison de la survenue d’une hemorragie meningee. Conclusion L’exploration de la voie des MAPK dans le GEKA pourrait aider a la comprehension des mecanismes en cause et ouvrir des options therapeutiques nouvelles comme les anti-MEK.