DYRK1A in cancer: good or evil : Defining properties of DYRK1A kinase as a novel tumor driver

Los genes que codifican para proteina quinasas son los genes mas frecuentemente mutados en cancer, ya que las quinasas juegan un papel fundamental en la regulacion de procesos cruciales para la transformacion tumoral. Las quinasas DYRK (dual-specificity tyrosine-regulated kinases) son una familia de proteina quinasas evolutivamente conservadas, que participan en la regulacion de procesos celulares como proliferacion, diferenciacion y supervivencia. En esta Tesis se ha estudiado el potencial de los miembros de la familia DYRK de actuar como drivers en cancer. Mediante un extenso analisis de datos de The Cancer Genome Atlas-TCGA, se ha encontrado que los genes DYRK estan alterados en tumores, y el miembro DYRK1A resulto ser el candidato mas prometedor. El impacto de mutaciones somaticas en DYRK1A se ha evaluado mediante ensayos funcionales, y se ha demostrado que la mayoria de las mutaciones analizadas causan perdida de actividad y/o estabilidad. Utilizando la tecnica CRIPSR/Cas9 de edicion genetica, se ha restaurado el genotipo DYRK1Awt/wt en celulas HEC59, una linea celular tumoral de cancer de endometrio haploinsuficiente para DYRK1A. La reversion al genotipo wt/wt afecta el potencial clonogenico de estas celulas, muy probablemente debido a una reduccion en supervivencia, mientras que la perdida total de DYRK1A conlleva la aparicion de fenotipos opuestos. Los tumores generados por inyeccion en ratones de celulas HEC59 con distintas dosis de DYRK1A manifiestan retraso en su desarrollo y un volumen tumoral reducido, en comparacion con los tumores derivados de la linea parental haploinsuficiente, lo que indica que tanto la ganancia de DYRK1A como su perdida afectan negativamente al crecimiento tumoral in vivo. Finalmente, se ha llevado a cabo un analisis de los perfiles de transcriptoma-proteoma-fosfoproteoma de HEC59 y los clones derivados, para identificar mecanismos moleculares dependientes de la dosis de DYRK1A en cancer de endometrio. El analisis ha revelado la activacion en la ruta del interferon/STAT1 en celulas DYRK1A-WT revertidas; se discuten ademas otros posibles mecanismos responsables de la funcion supresora de tumores mediada por DYRK1A. En conjunto, los resultados descritos sugieren que DYRK1A es un nuevo driver tumoral.