Le rôle des calpaïnes et des lysosomes dans la mort cellulaire indépendante des caspases

Un modele de degenerescence retinienne induite par la lumiere (dril) a montre une activation de l'autophagie et des calpaines (entre autres) dans les cellules de l'epithelium pigmentaire de la retine (epr) et dans les photorecepteurs. Le but de ma these a ete d'etudier la reponse de l'epr face au stress et d'expliquer le role des calpaines dans la mort des photorecepteurs. Concernant les cellules de l’epr , nous avons montre, dans un modele de stress sur des cellules en culture , qu’il y a une activation de l'autophagie ; ceci a un effet protecteur pendant les 2 premieres heures puis il bascule vers une mort des cellules par autophagie. Hormis l’importance de ce resultat pour la comprehension de la physiologie de l’epr , c'est la premiere fois qu'on demontre qu'un meme stimulus peut faire basculer la reponse protectrice de l'autophagie vers un mecanisme de mort. Concenrnant les calpaines, nous avons montre que la calpaine 1 permeabilise les lysosomes par la degradation de la lysosomal associated membrane protein 2. Ce clivage est egalement observe dans la dril. La calpaine 2, elle, est capable d'activer une endonuclease acide calpaino-dependante qui pourrait etre impliquee dans la degradation de l'adn des cellules mourantes. Il serait important d'etudier l'effet de l'inhibition de la calpaine 1 dans le modele de dril, ainsi que dans d'autres modeles de mort neuronale. La caracterisation complete et implication de l'endonuclease dependante de la calpaine pourrait apporter plus d'informations sur les mecanismes de mort cellulaiure independnate des caspases tres presents dans la retine.