Design, synthesis and biological evaluation of new thiazole and indole c-arylated derivatives

?El trabajo desarrollado se centra en el estudio de nuevos sistemas heterociclicos de tiazol e indol como nucleos bioactivos, abarcando nuevas metodologias de sintesis de familias de derivados, asi como su utilizacion en identificacion de dianas, incorporacion a secuencias peptidicas, funcionalizacion de nucleos heteroaromaticos en biomoleculas, e incluso ensayos basicos de su reactividad. Se ha desarrollado una sintesis eficiente para la preparacion de una quimioteca de tri- y tetra-arilos que contienen nucleos de indol o tiazol arilados mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transicion. Ademas, dada la importancia de los compuestos fluorados en la industria farmaceutica, ciencia de los materiales, agricultura, etc., se ha desarrollado una nueva metodologia para la introduccion de atomos de fluor en compuestos arilados que contengan anillos de indol o tiazol en sus estructuras. La presencia de fluor produce sustanciales cambios funcionales en la biologia, asi como en las propiedades fisico-quimicas de los compuestos. Estos compuestos basados en el anillo de tiazolina fluorada, inducen apoptosis en celulas tumorales por una via independiente de p53, por lo que elucidar su mecanismo de accion es un objetivo perseguido. Para ello, se ha sintetizado un derivado de tiazolina fluorada que incluye un extremo acido que permite su anclaje a una resina. En colaboracion con el Prof. Handa (Tokyo Institute of Technology), se ha llevado a cabo un screening identificando asi proteinas diana que se unen especificamente a los compuestos de tiazolina proapoptoticos. Tras evaluar la toxicidad de los compuestos mas activos, actualmente se estan realizando estudios in vivo (en colaboracion con el Prof. Joan Gil, IDIBELL-UB). Ademas, dado que estos compuestos trifluorados de tiazolina son racemicos, se ha llevado a cabo su resolucion y la evaluacion biologica de ambos enantiomeros por separado. Siguiendo la metodologia de fluoracion desarrollada para los tiazoles, se sintetizo una familia de indoleninas fluoradas que tambien presentan actividad antitumoral. Por otro lado, durante la Tesis Doctoral, se han sintetizado peptidos ciclicos que contienen la secuencia RGD analogos a la cilengitida. La incorporacion en su estructura de nucleos de tiazol, resulta en una potente actividad antiangiogenica, ademas de una selectividad destacable frente diferentes integrinas. Debido a su gran interes, se estan realizando nuevos estudios en colaboracion con la compania Leitat Technological center. De particular interes en nuestro grupo de investigacion resulta la reaccion de Povarov. Esta consiste en la interaccion de una anilina, un carbonilo (normalmente un aldehido) y una olefina activada para dar lugar a un aducto de tetrahidroisoquinolina. El proceso tiene lugar mecanisticamente a traves de la generacion de una imina, que tras activacion acida es atacada por el nucleofilo. Seguidamente, una ciclacion intramolecular de tipo Pictet Spengler cierra el anillo nitrogenado. El uso de eteres de enol ciclicos enriquece la diversidad molecular de los aductos formados, dando acceso a derivados de furano y pirano con relevantes actividades biologicas. Asi, se ha estudiado la reactividad de iminas geometrica o electronicamente restringidas en procesos de tipo Povarov. De este modo, se ha descrito una nueva reaccion multicomponente en la que interviene un nitrilo como componente adicional, dando lugar a una familia de amidinas ciclicas, a traves de una secuencia Mannich, Ritter y aminacion de un intermedio de nitrilio. Se han variado sus componentes (iminas, dienofilos y nitrilos) y se ha estudiado el mecanismo de reaccion, su estereoquimica y limitaciones sinteticas. Los estudios computacionales se han llevado a cabo en colaboracion con el Prof. J. Luque (UB). Dado el estado de la tecnica de la reaccion de C-H activacion, se ha demostrado factible realizar transformaciones en el anillo indolico del triptofano, un aminoacido presente en numerosos peptidos y proteinas. La introduccion de grupos aromaticos en biomoleculas puede tener un impacto significativo en su actividad biologica, afectando por ejemplo a su selectividad, biodistribucion, toxicidad, etc. Ademas, esta tecnica podria ayudar a elucidar mecanismos de accion, por ejemplo mediante la incorporacion de un marcador fluorescente. En este contexto, se ha estudiado la arilacion de la brevianamida F (una 2,5-dicetopiperazina triptofano-prolina antibiotica), por reaccion de arilacion directa (C-H activacion) en el anillo de indol con objeto de preparar una familia de derivados y evaluar el perfil de actividad de los nuevos compuestos. Ademas, se ha ensayado la arilacion en secuencias peptidicas lineales conteniendo triptofano implicando una macrociclacion con yodotirosinas y iodofenilalaninas. Actualmente se esta llevando a cabo la sintesis de estos compuestos macrociclicos complejos y se estan realizando estudios estructurales (en colaboracion con la Dra. Macias, IRB).