Efeitos cardiovasculares do citrato de sildenafil na miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibição da sintese de oxido nitrico em ratos

O oxido nitrico (NO) e um mediador biologico multifuncional que serve como molecula chave em muitos processos fisiopatologicos, sintetizado nas celulas endoteliais em resposta a estimulos fisiologicos ou patologicos. Sua sintese se da a partir da clivagem do terminal nitrogenio-guanidina do aminoacido L-arginina, em uma reacao catalizada pela enzima oxido nitrico sintase (NOS). Ha tres isoformas de NOS: a NOS endotelial (eNOS), a NOS neuronal (nNOS) e a NOS induzivel (iNOS). A eNOS e a nNOS sao isoformas expressas constitutivamente nas celulas endoteliais vasculares e nas celulas neuronais, respectivamente; e a iNOS que a forma induzivel, expressa em celulas inflamatorias apos a inducao por citocinas e outros mediadores inflamatorios. Apos sua sintese o NO se difunde para as celulas do musculo liso vascular ativando a enzima guanilato ciclase soluvel (GCs), que converte guanosina-tri-fostato (GTP) em guanosina-3?,5?-monofosfato ciclica (GMPc), um segundo mensageiro para seus diversos efeitos biologicos, dentre os quais o relaxamento da musculatura lisa vascular. A sintese de NO pode ser inibida por varios compostos analogos a L-arginina, como L-NMMA, L-NAA, L-NAME e L-NIO de forma dose-dependente. A inibicao cronica da sintese de oxido nitrico pela administracao cronica de L-NAME e um modelo complexo e bem estabelecido de hipertensao arterial e miocardiopatia hipertensiva. E caracterizado por elevacao da pressao arterial (PA) de forma severa, reducao na frequencia cardiaca, no fluxo coronario e debito cardiaco (DC), aumento da resistencia vascular periferica total (RVPT), diminuicao do relaxamento vascular e alteracoes na contratilidade cardiaca, hipertrofia cardiaca, aumento do tamanho cardiomiocito, remodelamento miocardico e microvascular com fibrose perivascular, sendo que o indice peso cardiaco/peso corporal e peso ventricular esquerdo/peso corporal estao usualmente aumentados. As fosfodiesterases sao enzimas que degradam os nucleotideos ciclicos GMPc e AMPc nas suas formas inativas. Sao conhecidas 11 familias de enzimas (PDE1 ? PDE11) que diferem com relacao ao padrao distribuicao, especificidade de substrato, regulacao pelas PKs e proteinas ligantes. Estao envolvidas em diversos processos fisiologicos e patologicos, tais como erecao peniana, asma, hipertensao pulmonar, aterosclerose, insuficiencia cardiaca e diabetes. Consequentemente, os inibidores seletivos de PDE sao interessantes e promissores alvos farmacologicos. Os inibidores das PDEs inpedem a degradacao do AMPc, GMPc, elevando seus niveis intracelulares. Esses inibidores mimetizam as estruturas do AMPc e GMPc, mas nao sao degradados. Sildenafil e um inibidor seletivo da PDE5 induzindo o e relaxamento do musculo vascular liso e tem sido utilizados com sucesso no tratamento da disfuncao eretil. A base racional para este projeto e a hipotese de que o sildenafil, por inibir de forma seletiva a PDE5 e consequentemente aumentar a disponibilidade de GMPc, possa ter efeitos cardiovasculares beneficos na inibicao cronica da sintese de NO que reduz os niveis de GMPc no musculo cardiaco e vascular. Para isso foram estudados 4 grupos experimentais divididos aleatoriamente em: CONTROLE, L-NAME, SILDENAFIL e SILDENAFIL + L-NAME, durante 8 semanas de tratamento. Analisamos as alteracoes hemodinâmicas atraves das medidas da pressao arterial media, debito cardiaco, frequencia cardiaca e resistencia vascular. As analises histologicas foram feitas atraves de tecnicas morfometricas para determinacao do diâmetro de miocito, lesoes miocardicas e espessura da camada media vascular e analises imunohistologicas. Nossos resultados demonstraram que a administracao cronica de sildenafil altera os padroes hemodinâmicos e histololgicos do modelo de miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibicao da sintese de NO por L-NAME. A inibicao da PDE5 restaurou parcialmente os padroes hemodinâmicos, avaliados atraves da PA, DC e RVPT, alem de protege parcialmente o miocardio e musculo vascular liso contra as lesoes e remodelamento cardiovascular caracteristicos deste modelo experimental. A biodisponibilidade de GMPc, nos animais do grupo L-NAME + sildenafil, foi totalmente restaurada apos 8 semanas de tratamento e a expressao das enzimas PDE3 e PDE5 estavam modificadas no musculo vascular liso e nos discos intercalares dos miocitos. Dessa forma, concluimos que o sildenafil, atraves da inibicao da PDE5, aumentando a biodisponibilidade do GMPc, resulta em um efeito cardioprotetor e antiproliferativo contra as alteracoes cardiovasculares descritas no modelo de miocardiopatia hipertensiva induzida pela inibicao cronica da sintese de NO em ratos Wistar Abstract