Analysis of B lymphocytes in systemic autoimmune vascular diseases

Differents mecanismes de tolerance centraux et peripheriques permettent la selection negative des lymphocytes B auto-reactifs tout en preservant la selection positive et la differenciation en plasmocytes producteurs d’anticorps de haute affinite. Ces mecanismes de tolerance sont alteres dans les pathologies auto-immunes et ces alterations conduisent a la production d’auto-anticorps. Ainsi, un ciblage therapeutique des lymphocytes B autoreactifs, notamment avec les anticorps monoclonaux anti-CD20, donne des resultats prometteurs dans differentes pathologies auto-immunes. Si ces traitements ont demontre leur efficacite dans les vascularites associees aux anticorps anti-proteines cytoplasmiques des polynucleaires neutrophiles (ANCA) (VAA), d’autres maladies auto-immunes a composante vasculaire, dont la sclerodermie systemique (ScS) ou l’hypertension arterielle pulmonaire idiopathique (iHTAP), restent insensibles a ce ciblage. D’autre part, la caracterisation des sous-populations lymphocytaires B pathologiques porte essentiellement sur la detection des cellules exprimant ces auto-anticorps. Ce projet a ainsi eu pour objectif une caracterisation phenotypique et fonctionnelle comparative des sous-populations lymphocytaires B impliquees dans ces differentes pathologies auto-immunes vasculaires.Les patients atteints de granulomatose avec polyangeite presentent une activation importante de l’immunite innee mais aussi une production augmentee d’IL6 par les lymphocytes B en lien avec une activation importante des lymphocytes T. Des modifications phenotypiques des lymphocytes B sont observees chez les patients atteints de VAA, notamment la polyangeite microscopique suggerant pour cette vascularite une composante auto-immune. Ainsi, le CD69, le CD95 et le recepteur a l’IL-6 permettent de discriminer les differentes formes de la maladie. Dans la ScS et plus particulierement dans les formes les plus severes, diffuses, et dans l’HTAP associee, une activation basale des lymphocytes B est observee avec une secretion importante d’IL-6 et de TGF-s. Ce dernier contribue, in vitro, a la proliferation des fibroblastes et a la secretion de collagene, responsables des mecanismes fibrosants observes dans la pathologie. Enfin, les basophiles presents dans la ScS semblent egalement actives et participer a l’activation des lymphocytes B et des fibroblastes malades. Ces resultats montrent que le lymphocyte B, en plus de son role dans la production d’anticorps, peut intervenir en physiopathologie par la secretion de cytokines pro-inflammatoires ou pro-fibrosantes comme l’IL-6 et le TGF-s, toutes deux impliquees dans les processus d’activation vasculaire.