La protéine IQGAP1 dans le podocyte : caractérisation et implications physiopathologiques : IQGAP1 protein in the podocyte : characterization and pathophysiology involvements

Le syndrome nephrotique idiopathique (SNI) se caracterise par un remodelage du cytosquelette des podocytes et par une reorganisation des complexes proteiques podocytaires dont le diaphragme de fente. Recemment, une proteine fondamentale dans le remodelage du cytosquelette a ete identifiee au niveau des pedicelles : IQGAP1. Nous sommes partis de l’hypothese selon laquelle IQGAP1 par ses proprietes et ses caracteristiques biologiques connues dans differents modeles cellulaires (proteine d’echafaudage, remodelage du cytosquelette, migration cellulaire) pourrait etre fondamentale dans les modifications ultrastructurales observees au cours du SNI. Au cours de ce travail de these, nous avons analyse les caracteristiques de la proteine IQGAP1 dans les podocytes humains, son implication dans les fonctions podocytaires et dans la physiopathologie du SNI. Nous avons dans un premier temps caracterise les proprietes de la proteine IQGAP1 au sein des podocytes et determine sa localisation cellulaire a l’interface entre le cytosquelette et les complexes proteiques apical et diaphragmatique. Nous avons demontre le role d’IQGAP1 dans la migration podocytaire et dans la permeabilite de la monocouche epitheliale. Ces phenomenes au cours du SNI etant modifies, nous avons dans un second temps etudie l’implication d’IQGAP1 dans la physiopathologie du SNI a l’aide de differents modeles experimentaux (aminonucleoside de puromycine, plasmas de patients presentant un SNI, podocytes mutes pour la PLCe1). Nous avons ainsi demontre la translocation nucleaire de la proteine IQGAP1, dependante de la voie ERK et de la PLCe1 et son implication dans la survie cellulaire par son interaction avec la chromatine. Au cours du SNI experimental, nous avons observe une modification des proprietes d’IQGAP1 : localisation, interactions, phosphorylation.Cette approche a permis de demontrer l’implication de la proteine IQGAP1 dans le SNI. Compte tenu de son role dans le remodelage du cytosquelette, IQGAP1 pourrait egalement etre un facteur dans la genese de differentes glomerulopathies.%%%%Idiopathic nephrotic syndrome (INS) is characterized by the pedicel cytoskeleton remodelling and the disruption of the slit diaphragm complex. Recently, a pivotal protein involved in cytoskeleton remodelling has been identified in podocytes: IQGAP1.We hypothesized that IQGAP1 may be crucial in ultrastructure changes observed in INS through its biological properties and characteristics reported in different cell types (scaffold protein, cytoskeleton dynamism, cell migration). Thus, we analysed IQGAP1 characteristics in human podocytes, its involvement in podocyte functions and in the INS pathophysiology. We have characterized IQGAP1 podocyte characteristics and clarified its cell localisation between the cytoskeleton and the apical or diaphragmatic protein complexes Our work demonstrated the role of IQGAP1 in podocyte motility and in the permeability of epithelial monolayer. With respect to the modification of these phenomenons during INS, we have studied IQGAP1 involvement in…