Développement de nouveaux modèles expérimentaux de la Sclérose Latérale Amyotrophique

La SLA est une maladie neurodegenerative se caracterisant par la perte progressive et selective des neurones moteurs. une mutation dans le gene codant pour VAPB a ete associee avec la SLA. VAPB est une proteine du reticulum endoplasmique (RE) qui jouerait un role dans le transport de proteines et dans la reponse du RE aux proteines mal repliees. J'ai utilise la technique de transfert viral de gene pour induire l'expression de VAPB humaine (hVAP-Bwt et hVAP-BP56S) dans les neurones moteurs in vitro. Nous avons observe que hVAPBP56S forme des agregats cytoplasmiques et que la surexpression de hVAPBwt et hVAPBp56s induit la mort des neurones via un mecanisme dependant du RE et du calcium. Dans les cellules Cos-7, l'expression de hVAP-Bwt et hVAP-Bp(-s bloque l'activite du proteasome via l'activation d'un stress du RE et la sequestration de la sous-unite 20S. Enfin, nous avons developpe des souris transgeniques hVAPBp56s mais elles ne developpent aucun phenotype moteur