Étude des différences phénotypiques selon l'héritabilité maternelle ou paternelle de la mutation génétique dans l'hypercholestérolémie familiale T

Introduction : l’hypercholesterolemie familiale (HF) se transmet sur un mode autosomique dominant et entraine un sur-risque cardiovasculaire. En France, un registre mis en place par la NSFA suit les patients HF. En cas de transmission maternelle, le fœtus est expose in utero a des taux de LDL-C maternels tres eleves [1]. En nous appuyant sur le concept des « origines developpementales de la sante et des maladies » [2], notre objectif etait d’etudier l’effet de l’heritabilite maternelle ou paternelle de la mutation genetique sur la survenue d’evenements cardiovasculaires (CV). Methodes : sur 513 patients du registre marseillais de l’HF, 138 patients dont l’origine parentale a ete retrouvee avaient la mutation. Nous avons compare les 2 groupes heritabilite maternelle (64 patients, groupe HM) et heritabilite paternelle (74 patients, groupe HP) sur la survenue d’evenements cardiovasculaires. La methode de regression logistique a ete utilisee pour determiner les facteurs predictifs de survenue d’evenements CV. Resultats : a l’inclusion, les groupes etaient comparables sauf le groupe HM qui etait plus hypertendu (25% vs 9,4%, p=0,01), plus traite par anti-PCSK9 (20,3 vs 5,4%, p=0,008) et avec moins d’antecedents CV familiaux precoces (28,6 vs 51,4 %, p=0,007). 35,9 % des patients HM (n=23/64) et 27% des patients HP (n=20/74) ont fait un evenement CV (p=0,26). Ils etaient comparables sur l’âge du 1er evenement, le LDL-C maximal, l’âge de debut des statines, la lipoproteine (a). Les facteurs predictifs d’evenement CV etaient le sexe (p=0,0004), l’âge de debut des statines (p=0,00003), le LDL-c max (p=0,009) et la Lp(a) (p=0,007). En analyse multivariee, l’heredite n’est pas associee au risque d’evenement CV (risque HP vs HM : OR=0,34, p=0,076. Le sexe, l’âge de debut des statines et le taux de Lp(a) restent significativement associes au risque d’evenement CV (OR=0,3, p=0,044 pour les femmes ; OR=1,08, p=0,001 pour un debut plus tardif des statines ; OR=6,98, p=0.0096 pour Lp(a)). Conclusion : l’heritabilite n’a pas d’effet statistiquement significatif sur la survenue d’evenements CV a l’âge adulte. Cependant, il semblerait exister une tendance a une protection quand la mutation est heritee du pere. Cette etude devra etre etendue a l’ensemble des patients HF heterozygotes avec diagnostic genetique du registre REFERCHOL afin d’augmenter la puissance de l’etude et voir si les tendances se confirment. [1] Claudio Napoli, Christopher K Glass, Joseph L Witztum et al, Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. THE LANCET · Vol 354 · October 9, 1999 [2] Barker DJ, The origins of the developmental origins theory. J Intern Med. 2007 May;261(5):412-