Der Tetracyclin-Repressor – das Musterbeispiel für einen biologischen Schalter

Durch den ubermasigen Gebrauch von Antibiotika haben Bakterien Resistenzen erworben, die unterschiedlichen Mechanismen folgen. Die bakteriostatische Wirkung des Breitbandantibiotikums Tetracyclin (Tc) beruht auf der Inaktivierung der bakteriellen Ribosomen, sodass die Proteinbiosynthese unterbrochen wird und die Bakterien absterben. Der in Gram-negativen Bakterien am haufigsten vorkommende Resistenzmechanismus gegen Tc beruht auf dem membranstandigen Protein TetA, das eingedrungenes Tc aus der Bakterienzelle exportiert, bevor es die Ribosomen angreifen kann. Die Expression des TetA-Proteins wird durch den homodimeren Tet-Repressor (TetR)2 streng reguliert. In Abwesenheit von Tc bindet er an die spezifische DNA-Sequenz des Operators tetO (Kass≈1011 M−1), der vor dem das Protein TetA kodierenden Gen liegt und dessen Transkription blockiert. Wenn Tc in die Bakterienzelle diffundiert, koordiniert es Mg2+, bindet als [MgTc]+ an den Komplex [(TetR)2⋅tetO] und bewirkt Konformationsanderungen im Repressor, die zur Dissoziation des induzierten Repressors (TetR⋅[MgTc]+)2 von tetO fuhren. Damit wird die Biosynthese des TetA-Proteins ermoglicht und die Bakterienzelle resistent gegen Tc. Kristallographische Studien zeigen die spezifischen Protein-Nucleinsaure-Wechselwirkungen in (TetR)2⋅tetO sowie die Konformationsanderungen, die durch die Bindung von 2 [MgTc]+ an (TetR)2 ausgelost und durch zwei kooperative Ketten von jeweils acht Wassermolekulen stabilisiert werden. Da die Schaltzustande des TetR/[MgTc]+-Systems so exakt definiert sind, wird es erfolgreich zur Regulation von eukaryontischer Genexpression eingesetzt und konnte Anwendung in der Gentherapie finden.