Die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des Pankreaskarzinoms im murinen orthotopen syngenen Pankreaskarzinommodell

Das Pankreaskarzinom weist unter allen Krebsarten eine der niedrigsten Uberlebensraten auf. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische Resektion, unterstutzt durch chemotherapeutische Regime. In den aktuellen Leitlinien findet sich keine Empfehlung fur eine immunmodulatorische Therapie. Im Rahmen dieser Dissertation sollte die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des murinen Pankreaskarzinoms untersucht werden. Es wurden unter Verwendung der Tumorzelllinie 6606PDA in einem murinen orthotopen Pankreaskarzinommodell CCR4-Knockout-Mause und Wildtypmause verglichen. Der Rezeptor ist in die gezielte Migration von Immunzellen involviert und wurde unter anderem auf Makrophagen beschrieben. Hierzu liegen im Mausmodell keine Erkenntnisse vor. Daher wurden die Tumoren verglichen, um die Rolle der tumorassoziierten Makrophagen zu analysieren. In der Tumorvolumenmessung mittels 7-Tesla-MRT zeigten die Wildtypmause nach 5 Wochen grosere Tumoren (442.1 ± 57.86 mm3) im Vergleich zu den CCR4-Knockout-Mausen (114.0 ± 19.24 mm3, p<0,0001). Nach Induktion orthotoper Pankreaskarzinome zeigten die CCR4-Knockout-Mause in der Uberlebenskinetik ein langeres medianes Uberleben (76 Tage) im Vergleich zu den Wildtypmausen (33 Tage, p=0,0039). In der histopathologischen Auswertung zeigte sich bei den Pankreaskarzinomen der CCR4-Knockout-Mause eine geringere Makrophagendichte (0,14±0,026 %F4/80+Tumorflache) im Vergleich zu denen der Wildtypmause (0,390± 0,060 %F4/80+ Tumorflache, p=0,0019). In vitro zeigten Makrophagen mit Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors (6622 ± 839 Makrophagen) im Vergleich zu Wildtyp-Makrophagen (49230 ± 11080 Makrophagen) in modifizierten Boyden-Kammern eine geringere Migration von Makrophagen auf 6606-Tumorzellen hin (p=0,0018). Im Rahmen dieser Dissertation konnte die Beeinflussung von Makrophagen durch das murine Pankreaskarzinom nachgewiesen werden. Der Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors fuhrte zu einer verlangsamten Progression des Pankreaskarzinoms, zu einem langeren Uberleben der Versuchstiere und zu einer geringeren Makrophagendichte im Tumorgewebe. Waren diese neuen Erkenntnisse aus dem Mausmodell auf den Menschen ubertragbar, so konnten chirurgische und chemotherapeutische Therapien unterstutzt und um einen immunmodulatorischen Therapieansatz erganzt werden. Ein anti-CCR4 Antikorper wurde in aktuellen Studien erfolgreich bei humanen hamato-onkologischen Tumoren angewendet. Zukunftig sollte eine Erforschung des Antikorpers beim Pankreaskarzinom erwogen werden.