Les fibroblastes de patients Gorlin présentent une sénescence réplicative accélérée et une radiosensibilité dépendantes du type de mutation Ptch1

Le syndrome de Gorlin est une maladie autosomale dominante hereditaire caracterisee par un large panel d’anomalies du developpement et une predisposition aux carcinomes basocellulaires (BCC) ainsi qu’a l’apparition de medulloblastomes dans 5 a 10 % des patients. Dans la majorite des cas, la maladie est causee par des mutations du gene Ptch1 qui est un recepteur transmembranaire de Sonic Hedgehog (SHh), candidat en amont de la voie impliquee dans la regulation du cycle cellulaire et de l’organogenese. A ce jour, il n’y a pas de correlation genotype–phenotype et pourtant la predisposition des patients a developper des BCC est variable et leur sensibilite aux agents genotoxiques est toujours debattue. Nous avons caracterise et etudie les mutations de fibroblastes Ptch1+/− issus de six patients Gorlin dans le but de definir leur phenotype cellulaire et moleculaire ainsi que des criteres de radiosensibilite. Compare a des fibroblastes normaux, nos resultats montrent que les capacites proliferatives et adhesives des cellules de patients sont graduellement affectees selon le type de mutation, avec des anomalies du cycle cellulaire. Ces cellules repondent a une irradiation ionisante par une diminution de la survie, couplee a une instabilite genomique. Nos donnees montrent une implication de Ptch1 dans la radiosensibilite intrinseque des patients, ce qui suggere qu’une prise en charge individuelle en fonction de la mutation est a recommander pour les patients. Elles montrent egalement pour la premiere fois un lien avec un processus de vieillissement accelere.