NTN-1 (Netrin-1)/DCC (Deleted in Colorectal Carcinoma) : nouveaux gènes impliqués dans l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital

Les hypogonadismes hypogonadotropes congenitaux (HHC) sont caracterises par une absence du developpement pubertaire et d’une infertilite causes par une deficience de la secretion hypothalamique de GnRH. La prevalence de cette pathologie est d’environ 1/10 000. Les HHC sont habituellement divises en deux entites cliniques : le syndrome de Kallmann associant l’HH a une anosmie, et l’HHC sans anosmie. Cette pathologie est une maladie genetique heterogene possedant plusieurs modes de transmission. Depuis une vingtaine d’annees, plus de 30 genes ont ete decouvert dans la pathogenese de l’HHC, cependant plus de 45 % des cas n’ont toujours pas d’etiologies genetiques. Le sequencage par « whole-exome » dans une cohorte de 134 patients, incluant les familles, a permis de souligner l’implication de nouveaux genes candidats : le recepteur DCC et son ligand Netrin-1 , qui sont associes a la migration des neurones a GnRH. Cinq variations heterozygotes du gene DCC , extremement bien conservees au sein des especes, sont mises en evidence chez 6 patients dont 2 freres jumeaux porteurs egalement d’une variation heterozygote de la Netrin-1 . Par l’etude de l’expression et de la localisation proteique, de la signalisation MAPK/ERK et de la liaison ligand/recepteur, nous demontrons que ces variations, exprimees seules ou de maniere combinee, entrainent une perte de fonction dans les divers systemes testes. Cette etude, combinant sequencage a haut debit et analyses fonctionnelles, rapporte pour la premiere fois des mutations dans les genes DCC et NETRIN-1  impliques dans l’HHC et permet une meilleure comprehension du systeme GnRH ainsi que de sa physiopathologie.