Effects of gonadotropin releasing hormone analogues on chemotherapy-induced ovarian function damage in rats

目的 探讨促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)和拮抗剂(GnRH-ant)对环磷酰胺(CTX)诱导的大鼠卵巢功能损害的干预作用.方法 将72只雌性SD大鼠随机分为6组,即对照组[腹腔注射生理盐水(NS)0.1 ml/d×11 d]、CTX组(第1天腹腔注射CTX 50 mg/kg,第2天起腹腔注射CTX 5 mg/d×10 d)、GnRH-a+NS组[GnRH-a 0.375 mg 1次深部肌内注射(估计释放量为12.5μg/d,持续28～30 d),于用药第14天左右(连续5 d观察阴道涂片均处于动情间期)开始注射NS,用药方法同对照组]、GnRH-a+CTX组(同GnRH-a+NS组注射GnRH-a后,于用药第14天左右的动情间期开始注射CTX,用药方法同CTX组)、GnRH-ant+NS组[GnRH-ant 0.3 mg皮下注射,以后每隔2天注射1次,共4次(估计释放量为100μg/d,共12 d),于第1次GnRH-ant皮下注射后第2天开始注射NS,用药方法同对照组]及GnRH-ant+CTX组(同GnRH-ant+NS组注射GnRH-ant后,于第1次GnRH-ant皮下注射后第2天开始注射CTX,用药方法同CTX组];每组12只.用药前后采用酶联免疫吸附法动态检测各组大鼠卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇水平的变化,并于结束用药后的第1周内和第4～5周内(动情间期),各组分别处死6只大鼠,观察卵泡数量、卵巢重量的变化.结果 (1)血清内分泌激素水平:用药前后,对照组的血清LH、FSH、雌二醇水平无明显变化,CTX组的血清内分泌激素水平呈上升趋势.用药中,血清LH、FSH水平GnRH-a+CTX组为(42±8)、(124±45)μg/L,GnRH-a+NS组为(47±7)、(136±32)μg/L;GnRH-ant+CTX组为(31±5)、(178±54)μg/L,GnRH-ant+NS组为(36±7)、(198±27)μg/L;对照组为(118±16)、(350±35)μg/L;CTX组为(113±15)、(289±42)μg/L;分别比较,差异均具有统计学意义(P＜0.05).血清雌二醇水平GnRH-ant+CTX组为(3.98±0.74)ng/L,GnRH-ant+NS组为(3.58±0.43)ng/L,GnRH-a+CTX组为(1.46±0.22)ng/L,GnRH-a+NS组为(0.98±0.18)ng/L分别比较,差异均有统计学意义(P＜0.01).停药后,GnRH-a+CTX组、GnRH-a+NS组及GnRH-ant+NS组的血清LH、FSH、雌二醇水平逐渐接近对照组水平.但停药第4～5周时,GnRH-ant+CTX组LH、FSH水平[(156±12)、(520±44)μg/L]与CTX组[(178±18)、(546±36)μg/L]比较,差异无统计学意义(P＞0.05).(2)卵巢重量:停药第1周,GnRH-a+CTX组大鼠双侧卵巢重量为(18±8)mg/100 g,GnRH-a+NS组为(12±5)mg/100 g,均明显低于其他各组[(30±9)～(37±8)mg/100 g],差异均有统计学意义(P＜0.05);停药第4～5周,GnRH-ant+CTX组大鼠双侧卵巢重量为(22±6)mg/100 g,CTX组为(20±4)mg/100 g,均明显低于其他各组,差异均有统计学意义(P＜0.05).(3)卵泡数量:停药第1周,GnRH-a+CTX组大鼠卵巢原始卵泡数为(689±39)个,GnRH-a+NS组为(824±45)个,明显高于GnRH-ant+CTX组[(255±24)个]和CTX组[(343±29)个];生长卵泡数GnRH-a+CTX组为(21±3)个,GnRH-a+NS组为(15±1)个,明显低于GnRH-ant+CTX组[(110±21)个]和CTX组[(87±17)个];分别比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).停药第4～5周,GnRH-a+CTX组和GnRH-a+NS组的生长卵泡数[(56±16)、(58±11)个]接近对照组水平[(57±9)个];GnRH-ant+CTX组及CTX组的原始卵泡数和生长卵泡数均少于其他4组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 GnRH-a对CTX诱导的大鼠卵巢功能损害具有保护作用,GnRH-ant对CTX诱导的大鼠卵巢功能损害没有明显的保护作用。