Relevancia del CCR5 co-receptor del HIV-1 y su ligando CCL3L1 en el tropismo viral en pediatría

El objetivo del trabajo fue determinar la participacion del coreceptor CCR5 y su ligando CCL3L1 en relacion a una de las caracteristicas del fenotipo del HIV-1, el tropismo viral. Los resultados que obtuvimos asi como otras investigaciones que estamos desarrollando tienen implicancias clinicas y terapeuticas en los ninos HIV-1 infectados. Para lograr el objetivo hemos evaluado en forma conjunta y combinada los datos que habiamos obtenido a lo largo de casi 15 anos en relacion a las variantes geneticas del CCR5, en particular la mutacion Δ32 y su ligando CCL3L1 en funcion del numero de copias del gen en los ninos HIV-1 infectados por transmision vertical que son asistidos en el Hospital Garrahan, investigando la probable asociacion de ellas con el tropismo viral. Hallamos que los ninos en primoinfeccion tienen una proporcion considerable de variantes HIV-1 SI que emplean como co-receptor al CXCR4 en lugar del CCR5. Otro hecho relevante fue que la presencia de las variantes SI predominaron en los ninos heterocigotas para la variante genetica CCR5Δ32. En este ultimo grupo encontramos ademas que estaba significativamente asociado con un numero de copias del CCL3L1 alto (≥2). Probablemente ambos factores participan favoreciendo la reduccion en el numero de moleculas del co-receptor CCR5 expresadas en la superficie celular facilitado la infeccion por las variantes X4. Aunque las variantes SI en la etapa cronica alcanzan a un 40% no parecieran asociadas con el genotipo CCR5Δ32 ni con el numero de copias del CCL3L1. En resumen, hemos demostrado que las variantes SI X4 T-tropicas del HIV-1 pueden estar presentes en los estadios muy tempranos de la infeccion viral sugiriendo que puede ser transmisible verticalmente. Ademas, el genotipo CCR5Δ32 en el contexto de copias altas del CCL3L1 en el nino HIV-1 infectado, contribuyen a un mayor riesgo a ser infectado por variantes SI en primoinfeccion. Este hecho no pareciera suceder en la etapa cronica de la infeccion viral. (AU) The aim of the study was to assess the role of co-receptor CCR5 and its ligand CCL3L1 in viral tropism, one of the char-acteristics of the HIV-1 phenotype. The results of this study as well as those found in our other ongoing research have clini-cal and therapeutic consequences for HIV-1 Infected children. For the aim of the study we collected and evaluated the data obtained over a period of almost 15 years on genetic variants of CCR5, specially the 32 mutation and its ligand CCL3L1 (MIP-1 P), in relation to the number of copies of the gene in HIV-1-mother-to-child infected children seen at the pediatric hospital J.P. Garrahan, to investigate a probable association with viral tropism. We found that children with a primary in-fection have a considerable number of HIV-1 SI (syncytium-inducing, i.e. cytopathic) variants that use CXCR4 instead of CCR5 as a co-receptor. Another relevant finding was that SI variants were predominant in children that were homozygous for the genetic CCR5 32 variant. In this latter group we additionally found that this was significantly associated with a high number of CCL3L1 copies ( 2). Both factors may play a favorable role in the decrease of the number of molecules of the CCR5 co-receptor expressed on the cell surface that facilitate infection through X4 variants. Although in the chronic stage SI variants reach 40%, they do not seem to be associated with either the CCR5 32 genotype or the number of CCL3L1 copies. In sum-mary, we have shown that SI X4 T-tropic variants of HIV-1 may be present in very early stages of viral infection suggesting that they may be transmitted from mother to child. In addition, the CCR5 32 genotype in the setting of a high number of CCL3L1 copies in an HIV-1 infected child contribute to a higher risk of being infected by SI variants in primary infection, however, this mechanism does not seem to occur in the chronic stage of viral infection. (AU)