Conjugues d'arginine et de pna (polyamide nucleic acids) synthese et activite anti-vih-1

Les traitements actuellement utilises pour enrayer la replication du vih sont des polytherapies, orientees contre deux enzymes virales, la transcriptase inverse et la protease. Dans le cadre d'associations therapeutiques, il semble necessaire de developper de nouvelles molecules, possedant un site d'action different de ceux sur lesquels agissant les molecules actuellement utilisees. L'arn tar represente une cible interessante dans la therapie antiretrovirale du fait de son implication dans l'etape de transcription et de son appartenance a une region hautement conservee. La transcription de l'adn proviral en arn viral est un processus complexe incluant une interaction specifique entre l'arn tar, la proteine de regulation tat et des proteines cellulaires. Cette interaction declenche un mecanisme de trans-activation : l'initiation de la transcription et l'elongation des arnm. Notre travail a consiste a synthetiser des conjugues d'arginine et de pna (peptide ou polyamide nucleic acids), susceptibles d'inhiber la formation du complexe tar-tat-proteines cellulaires. Ces conjugues comportent un residu arginine, qui devrait piloter la molecule vers le site de fixation de la proteine tat, une, deux ou trois unites pna consecutives et complementaires des residus du renflement ou de la boucle de tar et un bras espaceur, reliant l'arginine aux unites pna. Deux strategies de synthese originales en phase liquide ont ete mises au point. Trente huit molecules ont ete synthetisees et evaluees biologiquement. Huit molecules ont une activite anti-vih-1 a une concentration de l'ordre de 1. 10 6m. Des tests acellulaires en dichroisme circulaire et des etudes de modelisation moleculaire indiquent que deux molecules se fixent a une sequence d'arn tar-29mer. Une molecule interfere a la fois avec l'activite enzymatique de la transcriptase inverse et de la protease, avec une inhibition de l'ordre de 1. 10 6m.