Génétique moléculaire de nouvelles formes d'ataxies progressives récessives

Les ataxies cerebelleuses progressives representent un groupe heterogene de maladies neurologiques. Certaines formes de ces ataxies ont une transmission autosomique recessive et sont genetiquement et moleculairement bien caracterisees. Pour les autres, le gene en cause soit n’est pas encore connu soit la proteine qu’il code a une fonction qui est mal ou pas encore connue. Au cours de ma these j’ai principalement etudie 3 formes particulieres d’ataxie. Dans le but de m’affranchir du probleme de l’heterogeneite genetique de ces maladies, ma strategie a consiste a identifier des nouveaux loci a partir de grandes familles consanguines par cartographie par homozygotie dont la liaison genetique permet de generer un LOD score superieur ou egal a 3 pour chacune d’elle. La premiere forme est representee par l’ataxie spinocerebelleuse avec cecite et surdite (SCABD). Il s’agit d’une ataxie associee a une atrophie optique et une surdite de perception d'evolution progressive decrite pour la premiere fois en 1974 par Van Bogaert et Martin. Le locus associe a ce syndrome a ete identifie en 6p21- 22. L’etude de liaison d’autres familles consanguines m’a permis de trouver 2 autres familles liees a ce locus. La combinaison des regions d’homozygotie dans ces familles m’a permis de reduire la region en cause a 3,5 megabases. Cette region compte 27 genes de proteines non-histones. Le sequencage de l’ensemble de leurs exons ne nous a pas permis de trouver des mutations susceptibles d’etre la cause du syndrome SCABD. Ce resultat negatif m’a conduit a remettre en cause l’une des deux familles. L’analyse des deux patients de cette famille avec les nouvelles micropuces de genotypage a haute densite (50. 000 SNP) a permis d’identifier une liaison a d’autres loci. Si cette hypothese se confirme, le locus en 6p21-22 inclut une grande region plus centromerique n’ayant pas encore ete exploree. La deuxieme forme concerne le syndrome de l’Ataxia Telangiectasia-like disease qui associe une ataxie cerebelleuse progressive a une instabilite chromosomique mais, a l’inverse de l’ataxie telangiectasie, elle ne presente ni telangectasie ni deficit immunitaire. Elle est secondaire a des mutations du gene MRE11. J’ai etudie, par liaison genetique, deux grandes familles consanguines originaires d’Arabie Saoudite. La region d’homozygotie correspond a la bande 11q22-23 qui contient le gene MRE11 Le sequencage de ce gene chez les differents patients m’a permis de trouver une transition de G en C en position 630 dans l’exon 7, responsable du remplacement d’un tryptophane par une cysteine (W210C). Cette mutation a ete retrouvee par la suite dans une troisieme famille d’Arabie Saoudite, indiquant un effet fondateur dans ce pays. Une etude fonctionnelle des consequences de la mutation W210C dans les lignees de cellules fibroblastiques des patients a montre que cette mutation entraine une perte partielle de la fonction de la proteine Mre11 en depit d’une elevation de sa concentration intracellulaire. La troisieme forme est une ataxie recessive associee a une epilepsie que j’ai etudiee chez une grande famille consanguine d’Arabie Saoudite. L’etude de la liaison genetique m’a permis d’identifier deux regions d’homozygotie partagees par les 4 enfants atteints. L’etude des enfants sains a permis de ne retenir qu’une seule region en 16q21-q23. Les caracteristiques phenotypiques des patients de cette famille permettent de definir une nouvelle entite clinicobiologique associant un syndrome epileptique avec crises generalisees a debut infantile, une ataxie cerebelleuse moderee, un retard du developpement psychomoteur ainsi que des anomalies vacuolaires a la biopsie musculaire.