Regulation of intestinal serotonergic system by innate immune receptors

El mantenimiento de la homeostasis intestinal es de vital importancia para el bienestar de todo el organismo. Este equilibrio se alcanza gracias a diferentes mecanismos de control y regulacion, como el ejercido por el sistema serotoninergico sobre toda la fisiologia intestinal. Por otro lado, en diferentes celulas del tracto gastrointestinal nos encontramos con un sistema inmune innato muy especializado, el cual a traves de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) identifica la microbiota del intestino y desencadena respuestas de tolerancia o de defensa, en funcion de la naturaleza del microorganismo. En las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) se produce una perdida de la homeostasis intestinal, observandose alteraciones significativas del sistema serotoninergico, la microbiota, y los PRRs. Sin embargo, la interconexion y asociacion que puede existir entre estos elementos ha sido escasamente estudiada. Por ello, y utilizando como modelos experimentales la linea celular humana de tipo enterocitario Caco-2/TC7 e intestino de ratones deficientes para determinados PRRs, se planteo el estudio del efecto que ejerce la inmunidad innata (mediante la activacion de los receptores NOD1, NOD2 y TLR9) sobre la fisiologia gastrointestinal a traves de la modulacion del sistema serotoninergico. Los resultados obtenidos en este trabajo muestran que la activacion del sistema inmune innato a traves de NOD1, NOD2 y TLR9, inhibe la expresion y actividad del transportador de serotonina (SERT) mediante la activacion de las vias intracelulares ERK/MAPK, RIP2/RICK y p38/MAPK. Esta inhibicion de SERT favoreceria un incremento de la biodisponibilidad extracelular de 5-HT, la cual reciprocamente, tambien modula la expresion de los PRRs, inhibiendo la expresion de NOD1 y NOD2, e incrementado la de TLR9, en un mecanismo de retroalimentacion entre ambos sistemas. En el caso de TLR9, tambien se ha constatado que influye en la expresion de otros componentes del sistema serotoninergico, como los receptores de 5-HT y las enzimas de su biosintesis. Asimismo, se ha observado una interdependencia entre diferentes PRRs, donde la expresion de NOD1 y NOD2 esta aumentada por la activacion de TLR2 y disminuida por la activacion de TLR4. Todos estos resultados subrayan la importancia no solo del sistema serotoninergico, la inmunidad innata y la microbiota en el intestino, sino tambien de la conexion que existe entre ellos para el mantenimiento de la homeostasis intestinal.