Mecanismos inmunológicos relacionados con la progresión asociada a la edad en la esclerosis múltiple

espanolLa Esclerosis Multiple (EM) es una enfermedad autoinmune cronica del Sistema Nervioso Central (SNC) en cuya fase inicial juega un papel destacado la inmunidad adaptativa. Sin embargo, la enfermedad se modifica con la edad: bajan la tasa de brotes, el numero de lesiones activas en la sustancia blanca y el numero de linfocitos en el SNC; mientras que aumenta la discapacidad. Ademas, disminuye la eficacia de los tratamientos actuales, centrados en frenar la inmunidad adaptativa, y aumenta su riesgo asociado de efectos secundarios graves. Datos preliminares sugieren que el aumento de la edad en la EM podria relacionarse con la activacion de la respuesta innata y el descenso de la adaptativa. Este proceso y sus factores inmunologicos implicados se ignoran en su mayoria. Ademas, la EM es heterogenea y se desconoce si la presencia de bandas oligoclonales de IgM lipido-especificas (BOCM-LE), asociadas con un perfil altamente inflamatorio, podria influenciar este proceso. Por ello, nos planteamos analizar los cambios relacionados con la edad en la respuesta inmune del liquido cefalorraquideo (LCR) y la sangre periferica de los pacientes con EM y evaluar la posible influencia del perfil inmunologico en dichos cambios. Para ello analizamos los datos clinicos e inmunologicos de 264 pacientes con EM y examinamos la presencia de bandas oligoclonales de IgG y BOCM-LE en LCR y suero. Analizamos mediante citometria de flujo las poblaciones leucocitarias de LCR y sangre periferica y estudiamos su produccion intracelular de citoquinas. Cuantificamos por ELISA factores solubles asociados con la respuesta inmune en LCR y la IgG anti-CMV (Citomegalovirus) en suero. Evaluamos la relacion de estas variables con la edad mediante correlacion de Spearman. Los pacientes con EM mostraron una disminucion del numero de linfocitos y celulas NK y un incremento relativo de monocitos en LCR, lo cual se pudo evidenciar a partir de los 45 anos. El descenso de los linfocitos y las celulas NK solo se produjo en los pacientes BOCM-LE-, lo que se reflejo en los linfocitos T CD4, sus diferentes subpoblaciones y las celulas CD4 productoras de IFN-?, TNF-?, IL-17 y GM-CSF. El numero de linfocitos T CD8, de sus subpoblaciones (a excepcion de las celulas de memoria residente) y de las celulas CD8 productoras de IFN-?, TNF-? y GM-CSF tambien descendio en el grupo BOCM-LE-. Los linfocitos B bajaron en numero y porcentaje en el grupo BOCM-LE-, lo que se acompano de la caida de las poblaciones B naive, de memoria y plasmablastos. El numero de celulas B productoras de TNF-? disminuyo en los grupos BOCM-LE- y BOCM-LE+. El porcentaje de monocitos productores de IL-1s aumento en ambos grupos; mientras que el de monocitos productores de TNF-? solo se incremento en el BOCM-LE+ y el de monocitos productores de IL-6 en el BOCM-LE-. El PD-L1 y la activina A se incrementaron con la edad en ambos grupos; mientras que, la CHI3L1 y la GFAP solo aumentaron en el BOCM-LE-. En la sangre periferica del grupo BOCM-LE- aumento la IgG anti-CMV y disminuyo el porcentaje de linfocitos T CD8 naive y plasmablastos. Aunque el EDSS y el MSSS eran superiores en los pacientes BOCM-LE+, el EDSS solo se incremento con la edad en los BOCM-LE-, lo que se asocio con el aumento de la CHI3L1 y de monocitos productores de IL-6 en LCR. Los valores mas altos de MSSS de los pacientes BOCM-LE+ se relacionaron con el aumento de monocitos productores de IL-1s y de activina A y CHI3L1 en LCR. Concluimos que el aumento de la edad en los pacientes con EM se acompana del descenso de la respuesta adaptativa y el incremento de la respuesta innata en el SNC. Este proceso ocurre de manera precoz, puesto que ya a los 45 anos se hace patente, y se ve influenciado por el perfil inmunologico de los pacientes, ya que solo los BOCM-LE- muestran este descenso. Sin embargo, en ambos grupos se produce la activacion de la respuesta innata, pero con un patron desigual, lo que se relaciona con su diferente evolucion del EDSS y el MSSS. EnglishMultiple Sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease affecting the Central Nervous System (CNS) characterized by inflammation, demyelination and axonal damage, and it is the major cause of disability in young adults in the western countries. In the first phase, the adaptive immunity plays an important role in MS. Aging associates with a reduction of the relapse rate, the number of active lesions in the white matter, and the number of infiltrating lymphocytes within the CNS; although paradoxically patient disability increases. In addition, it is related to a decrease in the efficacy of the current treatments, which are mainly focused on adaptive immunity; and with a greater risk of suffering serious side effects associated with these therapies...