Physiopathologie des lesions cerebrales chroniques induites chez la souris c3h par le virus de l'hepatite murine de type 3 (mhv3) : approches in vivo et in vitro

Afin de mieux apprehender les mecanismes physiopathologiques en cause dans les maladies neurologiques dues a une infection virale persistante du systeme nerveux central (snc), nous nous sommes interesses au modele d'encephalite chronique induite par un coronavirus, le virus de l'hepatite murine de type 3 (mhv3). Apres injection intraperitoneale, le mhv3 se replique activement dans le foie et le cerveau mais induit une atteinte chronique du snc chez la souris c3h, qui se caracterise par une hydrocephalie progressive suivie par une vascularite thrombosante. Nous avons pu montre in vitro, que les cellules meningees et ependymaires presentaient une susceptibilite importante pour le virus permettant d'expliquer la diffusion primaire du virus dans les meninges et le long de l'axe ependymaire que nous avons mis en evidence, in vivo, par hybridation in situ. Le traitement des souris infectees par un immunomodulateur, la cyclosporine (csa), n'affecte pas la survie des souris, du moins s'il n'est pas debute en meme temps que l'injection virale. La csa induit une diminution de l'hydrocephalie et des lesions de vascularite thrombosante, soulignant, l'importance des mecanismes immuns dans l'apparition de ce type de lesions et l'interet therapeutique potentiel de cette molecule. A partir de cultures d'embryons de cortex de souris, nous avons pu demontrer que les astrocytes avaient une faible affinite pour le virus, le repliquant a bas bruit sans effet cytopathogene visible alors que les neurones infectes repliquaient a haut titre le mhv3, sans induire d'effet cytopathogene aigue mais une acceleration de leur degenerescence en culture. Les neurones infectes maturent et conservent des fonctions cellulaire (consommation oxydative et transport actif du glucose, synthese des neurotransmettreurs, proliferation cellulaire, recepteurs neuronaux aux benzodiazepines) intactes jusqu'a l'apparition des signes morphologiques de souffrance. Par contre l'etude du transport neuronal du gaba et de l'acetyl choline a mis en evidence une susceptibilite particuliere de ces transporteurs a l'infection virale dans la phase active de leur maturation. Des perturbations de la capacite de fixation des recepteurs non neuronaux aux benzodiazepines ont ete egalement observees tres precocement apres l'infection, mais differente selon l'age de la culture au moment de l'infection. Ces resultats soulignent la gravite particuliere des infections virales chroniques au cours du developpement cerebral.