New insights into Brain-derived Neurotrophic Factor Dual Signaling : imbalance implications in mechanisms of neuroprotection and neurotoxicity

Le « Brain-Derived Neurotrophic Factor » (BDNF) est la neurotrophine la plus abondante et la plus repandue dans le cerveau humain. De nombreuses etudes se sont interessees a son role dans la survie neuronale, la croissance et la plasticite synaptique. La signalisation BDNF est dependante de deux recepteurs, le recepteur tyrosine kinase (TrkB) et le recepteur neurotrophine p75 (p75NTR). Il est bien etabli que le role trophique du BDNF est assure via son recepteur de haute-affinite TrkB, alors que la forme precurseur proBDNF active p75NTR vers la voie d'apoptose. Cette double signalisation est physiologiquement controlee par un equilibre entre les differentes voies. Les resultats obtenus a partir des etudes cliniques et des modeles animaux suggerent un role de la signalisation BDNF dans les tauopathies, caracterisees par l'existence de depots intracerebraux de proteine tau, une caracteristique commune a certaines maladies neurodegeneratives, notamment la maladie d'Alzheimer (MA). Cependant, aucune investigation n'a ete menee jusqu'a present sur les modifications que pouvaient induire les tauopathies dans la signalisation BDNF et si une deregulation de l'expression du BDNF pouvait affecter ses propres recepteurs TrkB et p75NTR.Dans ce travail de these, nous avons utilise une lignee de poisson-zebre transgenique portant la mutation humaine TAUP301L retrouvee notamment dans le demence fronto-temporale. Nous avons mesure l'expression de BDNF et de ses deux recepteurs au niveau transcriptionnel et proteique. Nous n'avons observe aucune modification des taux d'expression de BDNF et de TrkB, en revanche, nous avons note une augmentation significative de p75NTR. A l'aide de la meme lignee transgenique, nous avons induit une baisse d'expression de BDNF via la micro-injection de morpholinos. De maniere remarquable, la baisse d'expression de BDNF affecte de facon differentielle TrkB et p75NTR. En effet, nous avons observe une diminution de l'expression de TrkB et parallelement une augmentation de p75NTR. De plus, la baisse d'expression de BDNF aggrave la neurotoxicite associee au developpement de la tauopathie ce qui se traduit par une augmentation de la mort neuronale et de l'hyperphosphorylation de tau, cette derniere etant concommittante a une activation de la Glycogen Synthetase Kinase 3 beta (GSK3beta).Une diminution de l'effet neuroprotecteur de BDNF a travers un desequilibre de ces recepteurs de signalisation a ete egalement montre en etudiant le role de BDNF au cours du developpement de la ligne laterale posterieure (PLL). Ce systeme est considere comme un modele d'etude particulierement pertinent pour evaluer differents processus biologiques comme la migration cellulaire collective ou la regeneration cellulaire. Nous avons detecte l'expression de BDNF dans plusieurs structures de la PLL. La diminution d'expression de BDNF conduit a un defaut de migration du primordium de la PLL, associe a une augmentation de la mort cellulaire. De plus, nous avons observe une reduction de la proliferation cellulaire et un defaut de repousse axonale du nerf, ce qui conduit a des anomalies de regeneration a la fois du nerf de la PLL et des cellules ciliees. Nos resultats suggerent que le BDNF joue un role essentiel au cours du developpement de la PLL et demontrent la pertinence du systeme de la ligne laterale en tant que modele d'etude des fonctions de BDNF.En conclusion, notre etude represente la premiere analyse du role in vivo de BDNF et de ses 2 recepteurs de signalisation. Nous avons ainsi montre les repercussions d'une deregulation des voies de signalisation du BDNF. Un equilibre entre ces deux voies est essentiel pour le developpement et la survie cellulaire, ce qui fait de BDNF non seulement une cible therapeutique potentielle, mais egalement une neurotrophine cle pouvant activer plusieurs circuits de signalisation, potentialisant ainsi son role protecteur.