Anomalies moléculaires dans la macroglobulinémie de Waldenström : identification d’une mutation somatique récurrente dans le gène codant pour le facteur de transcription SPI1/PU.1 et description de ses conséquences fonctionnelles
2018
Les facteurs de transcription ETS sont divises en sous-familles en fonction de leurs similitudes en matiere de sequence proteique, de sequences de liaison a l'ADN et d’interactions avec differents cofacteurs. Ils sont regules par des signaux extracellulaires et contribuent a divers processus cellulaires, dont la proliferation cellulaire et la transformation tumorale. Les genes de la famille ETS sont frequemment cibles par des processus oncogeniques que ce soit des translocations chromosomiques ou des gains du nombre de leurs copies. Le gene PU.1/SPI1 est egalement cible par des mutations ponctuelles inactivatrices dans les hemopathies myeloides humaines. Nous avons etudie une mutation somatique recurrente du gene PU.1/SPI1 (c.676C>G, p.Q226E), identifiee chez environ 6% des patients atteints d’une macroglobulinemie de Waldenstrom (MW), un syndrome lymphoproliferatif B chronique rare. La mutation modifie les caracteristiques de liaison a l'ADN de la proteine mutante, passant des sequences classiques reconnues par SPI1 a des sequences reconnues par d’autres proteines ETS comme ETS1, et d’une liaison a des regions enhancer a une liaison a des regions promotrices. La liaison accrue du mutant de SPI1 aux regions promotrices active des programmes transcriptionnels impliquant des voies de signalisation intracellulaire generalement favorisees par d'autres membres de la famille ETS. Les consequences fonctionnelles de cette mutation sont une augmentation de la proliferation cellulaire et une diminution de la differenciation lymphoide B terminale dans une lignee cellulaire modele et des echantillons primaires de MW. Nous decrivons ici un mecanisme de subversion oncogenique de la fonction d’un facteur de transcription suite a la modification subtile de la specificite de liaison a l'ADN de la proteine mutante, menant a un arret de differenciation. La demonstration qu'une mutation somatique ponctuelle peut modifier l'equilibre de liaison d’un facteur de transcription a l’echelle du genome fournit un paradigme mecanistique sur la facon dont les mutations faux sens dans les genes codant pour des facteurs de transcription pourraient etre oncogeniques dans les tumeurs humaines.
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