ПРОИЗВОДНОЕ ПЛАСТОХИНОНА, АДРЕСОВАННОЕ В МИТОХОНДРИИ, КАК СРЕДСТВО, ПРЕРЫВАЮЩЕЕ ПРОГРАММУ СТАРЕНИЯ 3. SKQ1 ПОДАВЛЯЕТ РАЗВИТИЕ ОПУХОЛЕЙ ИЗ Р53 -ДЕФИЦИТНЫХ КЛЕТОК

Активные формы кислорода (АФК), образующиеся в митохондриях, могут играть важную роль в процессах неопластической трансформации и канцерогенеза. Обнаружено, что новый адресованный в митохондрии антиоксидант SkQl, добавленный в питьевую воду (5 нмоль/кг в день), подавляет спонтанное развитие опухолей (преимущественно лимфом) у мышей линии р53-/- и тормозит рост ксенографтов НСТ116/р53-/- рака ободочной кишки человека на бестимусных мышах. SkQl не вызывает значительных изменений в росте опухолевых ксенографтов SiHa (HPV-16-ассоциированного рака шейки матки человека), однако продолжительность жизни мышей с опухолями заметно увеличивалается. Показано, что SkQl и другие катионные антиоксиданты являются субстратами для Р-гликопротеина, повышенная активность которого определяет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток. Менее выраженный противоопухолевый эффект SkQl в ксенографтах НСТ116 с мутантной формой р53 может быть связан с повышением активности Р-гликопротеина и снижением накопления SkQl в этих клетках. SkQl ингибирует пролиферацию клеток НСТ116 р53-/- и SiHa и вызывает дифференцировку различных опухолевых клеток in vitro. Под действием SkQl наблюдается координированное изменение формы клеток, организации цитоскелета и появление Е-кадгеринпозитивных межклеточных контактов у опухолевых клеток эпителиального происхождения. В Ras- и 8V40-трансформированных фибробластах SkQl восстанавливает актиновые стресс-фибриллы и фокальные контакты. SkQl пoдaвляeт рост сосудов в имплантатах матригеля, что позволяет предположить важную роль митохондриальных АФК в опухолевом ангиогенезе. Традиционный антиоксидант N- ацетил-L-цистеина (NAC) замедлял опухолевый рост и изменял фенотип опухолевых клеток подобно SkQl, но его эффект проявлялся лишь в 1 000 000 раз больших дозах. Исключительно высокая эффективность SkQl, связанная с его накоплением в митохондриях, подтверждает важную роль митохондриальных АФК в процессе неопластической трансформации, по крайней мере, на животных моделях.